2015年3月2日　ホテル、ニューグランド
演題「静脈血栓塞栓症治療の新たな選択　－Hokusai-VTE試験の概要－」
演者：横浜南共済病院心臓血管外科部長　孟　真　先生
内容及び補足「
VTE: venous thromboembolism　静脈血栓塞栓症は、深部静脈血栓症（DVT :deep vein thrombosis）、肺血栓塞栓症（PTE: pulmonary thromboembolism）からなる疾患である。
深部静脈血栓症（DVT :deep vein thrombosis）：同じ姿勢を取り続けることにより、下肢の深部静脈に血栓ができる疾患で、足や膝の腫れ、ふくらはぎや大腿に激しい痛みがみられる。

肺血栓塞栓症（PTE: pulmonary thromboembolism）：同じ姿勢を長時間撮り続けた後に急に動く際に、下肢などの静脈にできた血栓がはがれ、肺血管に詰まる疾患で、呼吸苦、動悸、冷汗などの症状が出現し、突然死する場合もある。

疫学
VTEの発生頻度は診断根拠となる症候や検査によって異なり、剖検データでは、臨床の疫学調査よりも50％ほど多いといわれている。
剖検例における発生頻度は、欧米では病院死亡の24～60％に見られているが、我が国では0.8％とされていた。
疫学調査により発生頻度では、1988年の厚生省特定疾患の調査では、年間650例、1997年の日本静脈学会静脈疾患サーベイ委員会から年間506例との報告がある。2006年の肺塞栓症研究会の短期アンケート調査では、年間14674例と推計されており、この数字は、10万に当たり12例となる数値であり、単純計算では、この10年間で約30倍に増加したことになる。
米国ではDVTが毎年116000～250000例発生していると報告されている。
日本麻酔科学会による認定施設へのアンケート調査では、2002年から2005年の手術1万件当たり肺血栓塞栓症の発生率は、それぞれ4.41%、4.76%、3.62%、2.79%であり、予防ガイドラインが作成され、予防管理料の診療報酬加算が認められた2004年を境に減少に転じている。

急性肺血栓塞栓症患者の性別や後発年齢は、肺塞栓しゅお研究会競合作業部会調査において、下図のように男性よりも女性に多く60-70歳代にピークがある。

発症状況
本症の塞栓源の多くは、下肢や骨盤内静脈の血栓であるから、起立、歩行、排便などの下肢筋の収縮の際に、筋肉ポンプ作用により静脈還流量が増加することで血栓が遊離して発症すると考えられている。
肺塞栓症研究会共同作業部会調査研究では、急性PE309例中、発症の誘因が明らかな症例は108例35%で、そのうち57%が起立や歩行、22％が排便あるいは排尿に伴って発症していた。Yamadaらの138症例の報告でも発症状況が明らかな57症例のうち53%が排便・排尿に伴って発症していた。

成因と危険因子
静脈血栓の形成には、1856年にVirchowが提示した、静脈の内皮障害、血液凝固亢進、静脈血流停滞の成因がある。
血管内皮が障害され、好中球から誘導されるサイトカインや組織因子による凝固能を亢進させ、血栓が形成される。
凝固亢進では、凝固系の活性化と線溶系の凝固制御機構の破綻により、血栓が形成される。
血流停滞では、好中球の内皮接着や内皮の低酸素状態が促進される。この状況のみであれば血栓形成には至らないが、内皮障害や凝固亢進状況が存在すると血栓が形成される。

DVTは頸部・上肢静脈では、内頸静脈や鎖骨下静脈への輸液路やペースメーカなどのカテーテル留置による医原性が大部分である。上大静脈では、縦隔腫瘍による圧排などの上大静脈症候群が多い。下大静脈では、骨盤・下肢静脈から伸展する場合が多い。下腿部での初発部位は、ひらめ筋内静脈が多く、内側部、中央部、外側部とある中の中央部からが多く発生する。血栓が形成されても、数日で消失するものが多いが、30％程度が、数週間以内に中枢側に進展する。

現実的には、これらの因子が種々の程度に絡み合って血栓形成が生じる。個々の疾患により凝固線溶系の異常は異なり、手術による凝固線溶系の変化は、手術部位や侵襲度により異なり、VTEリスクは異なる。
手術によるリスクがあり、基礎疾患の病態、手術時間、麻酔方法などの種々の危険因子が加わっていく。中でも、関節置換術などの下肢整形外科手術では、静脈損傷、静脈圧迫、術後の下肢固定などの因子が加わるため、VTEのリスクが亢進する。

疾患に起因する因子は、以下の表のものが挙げられている。

これらはリスクの強さにより3段階に分けることができる。
強いリスク因子：
① 先天性血栓性素因：多くは単一遺伝子病。家族歴があり、若年時から原因不明のVTEを発症する。アンチトロンビン、プロテインC、プロテインSの欠損症が重要であり、先天性血栓性素因の20～30％を占めている。手術後や妊娠・出産などの際にリスクが極めて高くなる。次に重要な疾患は、抗リン脂質抗体症候群で、血小板のリン脂質、およびリン脂質とβ2－glucoproteinⅠやプロトロンビン複合体などに対する自己抗体が生じる自己免疫性疾患である。プロテインCを活性化させるために必要なリン脂質の働きを阻止して、血栓形成が促進される。
② 静脈血栓塞栓症の既往：既往のない症例に比較し、術後のPEやDVTのリスクは50倍高いと報告されている。
③ 下肢ギプス包帯固定：骨折などにより下肢のギプス固定を行うと、運動低下、圧迫により、静脈血液量が低下し、鬱滞が生じる。下肢ギプス包帯固定時の、VTEの発生率は4～30％と報告されている。
④ 神経疾患：下腿筋運動の低下に伴い静脈血の鬱滞が生じ、VTEの危険度が上昇する。麻痺側下肢の静脈血栓が多い。
中等度のリスク因子
① 長期臥床：
② 悪性疾患
③ ガン化学療法
④ 高齢
弱いリスク因子
① 肥満
② ホルモン療法（エストロゲン）
③ 女性
④ 静脈瘤：静脈瘤の血栓とVTEは異なり、VTEに対するリスクは低いと考えられている。

病態
① 血栓形成と血栓加齢
血栓形成と血栓進展には内皮のセクレチンとその受容体、流血中の血小板由来微小粒子や組織因子が関与する。
血栓形成後の溶解や退縮には、各種サイトカインが複合的に関与する。
静脈血栓は、数日以内に炎症性変化により静脈壁に固定され、器質化することにより退縮する。静脈弁は炎症性変化や器質化により障害されるが、一部では弁機能が保持される。
血栓性閉塞の血流再開は、急性期には、溶解や退縮が中心で、慢性期には器質化や再疎通が重要である。
膝窩静脈より末梢の静脈血栓は数日から数週で消失するものが多いが、膝窩静脈より中枢側では、一年以内に約半数が退縮するが、消失するものは稀で、索状物として残留する。
② 中枢進展と塞栓化
DVTでは、血栓の中枢端が塞栓あるいは塞栓源となる。
通常、発生部位から中枢進展する過程で進展血栓が塞栓化するが、関節周囲や下腿筋ポンプ内においては、進展血栓が容易に塞栓化するため、中枢進展のないまま反復性となる。
白色血栓や混合血栓は静脈壁に固定されやすいが、赤色血栓は固定化されにくく塞栓化する傾向が強い。
塞栓化の時期は、発生や進展から一週間以内が多いが、中枢端の血流状況により反復性となる。
肺血栓塞栓症の重症度は、塞栓の大きさと頻度による。
重症例は、膝窩静脈から中枢側の塞栓源、特に大腿静脈に多いが、末梢でも発生する。
塞栓源の30~60%は不明とされている。

病型と病期
骨盤・下腿静脈血栓症では、膝窩静脈から中枢側の中枢型（腸骨型、大腿型）と末梢側の末梢型（下腿型）に分けられる。
また、臨床症状と静脈還流障害から、急性期と慢性期に区別する。
急性期の症候の発現は、血栓の進展速度と静脈の閉塞範囲による。
急性静脈還流障害の中枢型では、腫脹、疼痛、色調変化が出現する。
中枢型の腸骨型では、急速発症した広範囲閉塞の場合には静脈の高度還流障害に伴う動脈還流障害により静脈壊死となることがある。
臨床的重症度として、有痛性腫脹、有痛性変色腫脹（白股腫、青股腫）、静脈壊死に分類される。
末梢型では疼痛が主な症状であるが、無症状が多い。
理学所見としては、血栓化静脈の触知や圧痛、下腿筋の硬化が重要である。

参：
有痛性青股腫：完全な静脈閉塞を起こすため、強い疼痛、チアノーゼ、浮腫を呈する。

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps1213589
有痛性白股腫：表面の側副血行路が残存しているため、白色調が保たれている。

http://tyabu7973.hatenablog.com/entry/2015/01/08/000000

予防法
理学的予防法と薬物的予防法がある。
理学的予防法
① 早期歩行：術後早期の歩行で下肢の静脈鬱滞の減少。早期離床が困難な場合には下肢の拳上や関節運動の実施



② 弾性ストッキング：下肢静脈鬱滞の減少や鬱滞からくる静脈拡張の予防
③ 間歇的空気圧迫法
④ 深呼吸による呼吸ポンプ作用によって静脈還流が促進される効果があるが、予防効果は少ないとされている。

薬物的予防法
① 低用量未分画ヘパリン：8～12時間ごとに未分画ヘパリンを5000単位皮下注する方法で、VTEリスクを60～70％減少させる。モニタリングが不要であるが、小出血の危険性があり、脳神経外科、眼科、脊椎の手術患者への使用は避けるべきであるし、出血性潰瘍、脳出血急性期、出血傾向の際は絶対的禁忌、悪性腫瘍、動静脈奇形、重症かつコントロール不能は高血圧、慢性腎不全、慢性肝不全、出産直後、大手術、外傷・深部生検後の2週間以内は相対的禁忌となる。
わが国ではEnoxaparinが股関節全置換術後，膝関節全置換術後，股関 節骨折手術後，ならびに静脈血栓塞栓症の発現リスクの 高い腹部手術後に保険適応として認められており、臨床試験では、2000単位の一日二回投与で、副作用の大出血の頻度の増加を認めずに、膝関節全置換術後の深部静脈血栓症が60.8％から29.8％に低下した。

② 容量調節未分画ヘパリン：APTTを正常上限に調節して行う方法。
③ 容量調節ワルファリン：INRが1.5～2.5となるよう調節する。
④ Ⅹa阻害薬：フォンダバリヌクスが静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い下肢整形外科手術後並びに腹部手術での使用が保険で認められている。
臨床試験では2.5㎎一日一回投与で、大出血の頻度を増加させずに、膝関節全置換術後の深部静脈血栓症の頻度を65.3％から16.2％へと低下させた。

急性肺血栓塞栓症
死亡率は11.9%であり、急性心筋梗塞の7.3%よりも高い致死性の疾患である。しかも早期死亡が多く、本疾患を絶えず念頭に置き、疑った際には、出来るだけ早急に確定診断を行い、治療を開始すべきである。
他疾患で説明できない呼吸困難症例や呼吸困難が増悪した際に、原疾患に対する治療反応性が悪い場合には、本疾患を念頭に置き検査を行うべきである。

症状：特異的な症状はないが、急性肺血栓塞栓症と診断された症例の90%は臨床症状から疑われており、代表的な症状を表に示す。
呼吸困難や胸痛が主要症状である。

臨床的にみた肺血栓塞栓症の疾患可能性推定する方法が検討されている。
Wellsスコアとジュネーブスコア（改訂ジュネーブスコア）である。
肺血栓塞栓症の疾患可能性の低い群、中等度の群、高度の群とされた肺血栓塞栓症の頻度はWellsスコアでは（12%、40%、91%）、ジュネーブスコアでは（13%、38%、97%）、改訂ジュネーブスコアでは（7.9%、28.5%、73.7%）であった。

スクリーニング検査
胸部レントゲン写真：7割に心拡大や右肺動脈下行枝の拡張がみられ、1/3に肺野の透過性亢進が認められる。
肺梗塞を起こすと肺炎様浸潤影や胸水がみられる。
心電図：右側胸部誘導の陰性T波、洞性頻脈を高度に求め、SⅠQⅢTⅢ波形、右脚ブロック、ST低下、肺性P、時計方向回転も出現する。右軸偏位、ST上昇がみられることもあるが、本疾患に特異的な心電図所見はない。
肺動脈造影：直接所見として、造影欠損（filling defect）、血流途絶（cut off）、間接所見として血流減弱（oligemia）、充満遅延（filling delay）がある。
肺シンチグラフィ（換気、血流）：典型的には換気シンチグラフィで異常所見がない部位に、血流シンチグラフィで楔形の欠損像を示す。PIOPEDⅡ研究では、肺塞栓症がありとされた症例での感度は77.4％で、肺塞栓症なしとされた特異度は97.7％であった（Radiology 2008; 246: 941-946）。
我が国における急性肺血栓塞栓症の診断法は下記の様に推移している。

抗凝固剤「エドキサバン」の深部静脈血栓症（DVT）、肺塞栓症（PE）患者における静脈血栓塞栓症（VTE）の治療および再発抑制に関する第3相臨床試験（Hokusai-VTE試験）結果
DVTまたはPEの患者8240人に対して、エドキサバン投与4118人とワルファリン投与4122人の比較試験である。（DVT患者4921名、PE患者3319名、重症PE患者938名）

有効性の主要評価項目であるVTEの発現率は、エドキサバン群で3.2％、ワルファリン群で3.5%であり、エドキサバンのワルファリンに対する非劣性が検証された。
また、安全性に関して、臨床的に重要な出血の発現率は、エドキサバン群で8.5％、ワルファリン群で10.3%であり、エドキサバンのワルファリンに対する優越性が示された。

本試験の特徴は、腎障害のある患者、低体重患者、p糖たんぱく質阻害剤を併用している患者には通常量60㎎の半量に減量する基準が設けられていた点である。
VTEの発現率は、エドキサバン30㎎投与では3.0%（ワルファリン4.2%）で60㎎投与を含む全体での解析と同じ結果であり、重要な出血の発現率は7.9%でワルファリン群の12.8%よりは有意に低値であった。
DVT患者におけるVTEの発現頻度は、3.4％（ワルファリン群3.3%）で、差がなかった。
PE患者におけるVTE発現率は、2.8%（ワルファリン群3.9%）、さらに、重症PE患者におけるVTE発現率は、3.3%（ワルファリン群6.2%）と効果が認められ、重症PE患者のVTE再発リスクは48%減少した結果となった。
結論としては、エドキサバンはワルファリンと同とのVTE再発抑制効果がみられ、副作用の重症出血の頻度が少なく、重症PE患者におけるVTE再発リスクを大幅に低下させた。

参考サイト
静脈血栓塞栓症予防のガイドライン
http://www.nakayamashoten.co.jp/bookss/define/pdf/ebn7-3_04.pdf

肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断、治療、予防に関するガイドライン（2009年改訂版）