2019年7月30日　
演題「DOAC大規模試験結果から見えてきたリズムコントロールの重要性」
演者：　横浜市立湊赤十字病院　不整脈診療科部長　山内康照　先生
場所：TKPガーデンシティPREMIUM横浜ランドマークタワー
内容及び補足「
心房細動では、血栓塞栓症のリスクが増加し、心房収縮の欠如、不適切な心拍数により心機能低下や胸部症状が出現する。心房細動の治療戦略は、心房細動持続期間、基質的心疾患の有無、年齢により異なる。カテーテルアブレーションの適応と手技に関するガイドライン（http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2012_okumura_h.pdf）では心房細動を発症7日以内に自然に洞調律に復する発作性心房細動（Paroxysmal）、7日以上持続する持続性心房細動（Persistent）、1年以上持続する長期持続性心房細動（long standing persistent
）に分類している。

心房細動に対するアブレーション治療
高周波焼灼術（高周波アブレーション）：心筋組織に直径2㎜程のカテーテルをあて、人体を介した電気回路を形成し、高周波電流を流し、心筋とカテーテルが接触している部分に50度前後の抵抗熱を発生させて、限局的に心筋組織を変性させる。その結果異常な電機興奮発生部位や不要な伝導路の活性を消失させて、不整脈を発生させないようにする。

冷凍焼灼術（冷凍アブレーション、クライオアブレーション）：－40～50度まで心筋を冷却することで細胞障害を引き起こし、電気的興奮や伝導を生じないようにさせる治療法。主に圭28㎜大のバルーンカテーテルを用いて、肺静脈を塞ぐように押し付ける要領で、肺静脈周囲を冷却・隔離する。
  

http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/junkanki/clinic/cryoablation.html

合併症が無いlone　Afといわれる群と典型的なAfの予後をFramingham Heart Studyの研究でみてみると10311人のうち1961人でAfと診断され、合併症が無いLone Afが173例（71±12歳、47％女性）であり、合併症が無い群は典型的なAfに比べTotal Cardiovascular EventsのHRは0.67と有意に低かったが、Afが無い人に比べHRは1.73と高かった。

Am Heart J. 2016 Jul;177:138-44

茨城県の63197人の1993年から2008年まで追跡した研究では、男女ともSVPCがある群で脳卒中死は
有意に増加していた。

この傾向は心血管死の頻度でも同様であった。

全ての死亡リスクではより顕著な差が出た。

Afの頻度でも有意な差を認めた。

European Heart Journal, Volume 36, Issue 3, 14 January 2015, Pages 170-178,

有名なAFFIRM試験でAfの死亡率はリズムコントロールとレートコントロールで有意な差が無かったために、Afをいろいろと苦労して洞調律に戻す治療をするよりも、リズムコントロールをして、抗凝固療法を行う症例の方が多いのが現状である。

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa021328

STAF（The Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation）試験でもリズムコントロールとレートコントロールでの予後は変わらなかった。

JACC 2003 41 1690-1696

AFFIRMやRACE、STAF試験で経過観察中に同調膣であった頻度を見てみると明らかにリズムコントロールした群で多かったが、それでもAFFIRM試験でさえ37.4％はAfになっており、この軍の影響が試験結果に影響している可能性がある。

Circulation 2005;112:1214-1230

STAF試験では、リズムコントロール群の中でAfになった群とどう両立が維持できた群の予後は顕著に異なっている。

JACC 2003 41 1690-1696

AFFIRM試験でAf患者の予後を良くしたものはWarfarinの使用と洞調律の維持であり、抗不整脈の投与はかえって予後を悪くしていた。

 
Circulation 2004;109:1509-1513

日本人のデータでも年に約5.5％の割合で心房細動が慢性化している。
10年で42.9％しか洞調律はおらず、それ以外は慢性心房細動となっている。

Circ J 2004; 68: 568 – 572

発作性の心房細動と持続性の心房細動での脳梗塞・全身塞栓症発症の頻度には差はない。

発作性の患者で64.8％、持続性の患者で79.5％で内服していた。

Clopidogrel+AspirinとOACで分けて予後を見てみると持続性の群では有意な差を認めた。

J Am Coll Cardiol. 2007 Nov 27;50(22):2156-61

21105人のうち発作性Af：5366人（25％）、持続性（persistent）Af：4868人（23％）、永続性（permanent）Af：10865人（51％）の脳卒中及び全身塞栓症の発症の頻度は、発作性Af で有意に少なかった。

Stroke and systemic embolic event (SEE) occurred less frequently in the patients with paroxysmal atrial fibrillation (AF) (1.49%/y), as compared with persistent (1.83%/y; HR, 0.79; 95% CI, 0.66-0.96; P=0.015) and permanent AF (1.95%/y; HR, 0.79; 95% CI, 0.67-0.93; P=0.004) after multivariable adjustment (see Statistical Methods for covariates). CI indicates confidence interval; and HR, hazard ratio.

セカンドエンドポイントであった、脳卒中、全身塞栓症、心血管死も、発作性Afで有意に少なかった。

The composite secondary end point of stroke/SEE/cardiovascular (CV) death occurred less commonly in patients with paroxysmal atrial fibrillation (AF; 3.16%/y) compared with persistent (4.57%/y; HR, 0.73; 95% CI, 0.64-0.82; P<0.001) and permanent AF (4.49%/y; HR, 0.78; 95% CI, 0.70-0.87; P<0.001) after multivariable adjustment (see Statistical Methods for covariates). CI indicates confidence interval; HR, hazard ratio; and SEE, systemic embolic events.

全死亡率においても、発作性Afで有意に少なく、よりその効果が強かった。

The end point of overall mortality was lower in those with paroxysmal (2.99%/y) compared with persistent (4.41%/y; HR, 0.73; 95% CI, 0.64-0.83; P<0.001) and permanent atrial fibrillation (AF; 4.41%/y; HR, 0.78; 95% CI, 0.69-0.87; P<0.001) after multivariable adjustment (see Statistical Methods for covariates). CI indicates confidence interval; and HR, hazard ratio.
Circ Arrhythm Electrophysiol. 2017;10:e004267

Fushimi　Af Registryにおいて283000人のうち3282人のAf 患者が発症した。1546人（53.1％）でOAC（主にワーファリン）が投与された。
Af患者でOACの投与群と非投与群では、脳卒中の頻度、出血の頻度に有意差は認めなかった。
CHADS2スコアが少ない人では薬剤の投与しない症例が多く、85歳以上でも薬剤投与しない症例が多かった。

年齢別に見てみると70歳未満で過少投与例が多く、過剰投与例は高齢になるに従い漸増した。

低リスク患者においては過剰投与、リスクのある患者においては過少投与となっていた。

Circ J2014;78:2166-2172

Fushimi　Atrial Fibrillation RegistryではPAF1588名、SAF1716名では、OACが投与されていた人は、それぞれ618名（39％）、1133名（66％）であり、OACの内服がない状態では、Strokeと全死亡はPAFよりも倍ぐらいSAFでみられた。

OACが投与されている群ではStrokeの頻度のみ有意差があり、死亡には差を認めなかった。

経過観察期間においてPAFからSAFに移行した人は154人（9.7％）であった。年率PAF~は1.4％、SAFから3.0％イベントが起こったことになる。
Stroke. 2015;46:3354-3361

RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE AT-TIMI48の4試験の合計71683人（134046patient-yearsの経過観察）で6206名（9％）のしぼうがあった。補正後の死亡率は4.72％/年であった。総死亡のうち46％が心臓死で、非出血性の脳卒中、全身塞栓症は5.7％、出血関連死は5.6％であった。生存例に比べ、死亡例では、心不全を頻回にお越し（OR：1.75）、持続性の心房細動であり（OR：1.38）、糖尿病があり（OR:1.37）、男性（OR:1.24）、高齢（3.2年の差）、クレアチニンクリアランスの低値（-9.9ml/min）であった。ワーファリンに比べ、DOACは僅か（-0.72％/年）であるが有意に総死亡を減少させた。これは致死的な出血を減らしたことによる。

J Am Coll Cardiol. 2016 Dec 13;68(23):2508-2521

18113人（平均年齢71.5±9；男性63.6％）人中1371人が400（212-613）日の期間で死亡しており、年間の死亡率は3.84％であった。最も大きな死因は心血管死で61.4％、悪性腫瘍を主とする心血管以外の死亡が35.8％で、不明死が2.8％あった。心血管死のうち心臓が37.4％（突然死22.3％、進行性心不全15.1％）、脳塞栓7％、出血が2.8％であった。

Warfarin使用群とDabigatoran使用群で有意な差がみられたのが、血管死でWarfarin 0.52％、Dabigatran0.33％でWarfarinをDOACに変更するとこの分の差が改善する可能性がある。

Circulation. 2013;128:2192-2201

Haissaguerreらは心房細動のトリガーとなる心房期外収縮の約90％が肺静脈内の心筋から発生し、肺静脈内の起源に対するアブレーションにより心房細動を根治し得ることを報告した（N Engl J Med 1998; 339: 659-666）。当初は比較的若年で基礎心疾患が無く、同じ部位からの反復する不規則で速い分発興奮によって生じる非持続性心房細動を「巣状心房細動」と定義し、局所アブレーションの適応としていた。
その後発作性心房細動のトリガーもほとんどが肺静脈内心筋あるいは肺静脈開口部から発生することが明らかとなり、アブレーションの適応は拡大された。
持続性心房細動の一部でも、肺静脈の局所群発興奮が一度停止してもすぐに再開し、心房細動を持続している場合があり、心房全体に異常基質が無くても、肺静脈の持続的分発興奮により心房細動が維持される。また、一つの肺静脈からの局所群発興奮が引き金となって、他の肺静脈からも局所群発興奮が惹起される現象も確認され、局所群発興奮は心房細動開始のトリガーとしてだけでなく、その維持においても重要な役割を果たしていることが分かった。
真柴らは、上大静脈や肺静脈などの近心部大血管が不整脈源性であるとする『心臓血管興奮伝導』という概念を提唱した。ラットにおいては左心房から肺静脈末梢まで心筋が存在し、この部分では、心筋線維密度がまばらで、隣接線維からの電気緊張電位を受けにくいので、静止電位が浅く電気的に不安定であり、また心筋壁が薄いため、内圧変化により伸展されやすく、伸展誘発イオンチャンネルが活性化され脱分極しやすい。イオンチャンネル分布上の特異性、錯綜配列など組織構築上の特異性などの理由から近心部大血管に残存する心筋線維は自動能を生じやすく、異所性興奮の発生源となりやすい。また、この部の活動電位は低振幅で立ち上がりが遅く、僅かに緩徐拡張期脱分極を示し、伝導速度が遅い。そのため、異所性自動能や伝導ブロックをきたし、期外収縮やリエントリの発生の場になりやすいと考えられる。
心房細動例では、肺静脈の方が左房より不応期が短く、肺静脈内に緩徐伝導や伝導遅延が認められ、心房細動の誘発率も肺静脈内の方が左房より高い。
また、肺静脈遠位部の有効不応期の方が肺静脈-左房接合部より短縮しており、肺静脈遠位部から近位部への伝導時間の方が、近位部から遠位部のそれより長い。心房細動発生時に、肺静脈の局所群発興奮が肺静脈-左房接合部で伝導ブロックをきたし、進出部位と進入部位を介する肺静脈-左房接合部リエントリが形成されたり、肺静脈内でリエントリ回路が形成されたりすることがある。
不整脈源性となる肺静脈を左房から電気的に隔離することが心房細動アブレーションの理論的根拠である。当初は肺静脈内に多極リングカテーテルを挿入し、肺静脈開口部で電位を指標にして左房肺静脈の電気的結合を離断する肺静脈個別隔離法が施行されたが、肺静脈狭窄を生じやすいことが報告され、より左房側で肺静脈開口部周囲を取り囲む形で通電し、電気的結合を遮断する解剖学的肺静脈隔離が行われるようになった。肺静脈と左房後壁を隔離するBOX隔離術も施行されている。

肺静脈の解剖学的隔離が成功しても、心房細動の再発や心房頻拍の出現が認められるために、根治には複数回のアブレーションを必要とすることも少なくない。初回の肺静脈隔離術後の発作性心房細動の再発抑制率は、50～80％、2回目で80～90％と報告されている。（Circulation 2005; 111: 1100-1105）
長期成績においては、発作性心房細動における肺静脈隔離術による約5年後の洞調律維持率は初回で47％、複数回で80％、臨床的改善率は93％（Circulation 2010; 122: 2368-2377）、あらゆる体部の心房細動では初回で29％、複数回で63％（J Am Coll Cardiol 2011; 57: 160-166）と報告されている。
アブレーションを第一選択治療とする妥当性を検討した研究によると、第一選択治療として肺静脈隔離アブレーションを施行した群では、1年後の洞調律維持率は約90％であったのに対し、抗不整脈薬群では2剤使用群でさえ約60％しかなかった。

しかもアブレーション群では入院回数も少なかったこともあり、Afの第一選択治療としてアブレーションを選択する可能性について言及された。
（JAMA 2005;293:2634-2640）
抗不整脈によるリズムコントロールには副作用が出現すること、Afの再発率が高く、長期の洞調律維持が困難であるという欠点がある。A4試験では、1年間のAf の非再発率は、アブレーション群で約89％、抗不整脈群では23％と有意にアブレーション群で再発率が低かった。

症状、運動耐容能、QOLの改善もアブレーション群で有意に高かった。

アブレーションに伴う血栓予防に有効な先端電極から還流できるThermoCoolアブレーションカテーテルで行われたThermoCool AF trialでは、少なくとも1種類の抗不整脈薬が奏功しなかった発作性Af を対象に、抗不整脈薬とアブレーションのランダム化比較試験が行われた。
9か月間のAf の非再発率は、アブレーション群で66％、抗不整脈群で16％と有意にアブレーション群で再発率が低かった。

副作用は抗不整脈薬群で8.8％、アブレーション群で4.9％とアブレーション群で少なく、アブレーションの方が優れている治療法といえる。
JAMA 2010;303:333-340

Cryoablationを用いたSTOP-AF (Sustained treatment of paroxysmal AF)試験では、1年間のAf の非再発率はCryoablation群では69.9％、抗不整脈薬群では7.3％とアブレーション群で再発率が有意に低かった。
   

Journal of the American College of Cardiology Volume 61, Issue 16, April 2013

参：臨床試験データ
2006年から2012年の7年間にスウェーデンでAfと診断された361913人のうち4278人がアブレーションを受けており、そのうちの2496例と背景を可能な限り一致させた非アブレーション例を比較検討した。平均観察期間4.4±2.0年の間にアブレーション群で78例、非アブレーション群で112例に虚血性脳梗塞が生じ、死亡例はそれぞれ88例、184例であった。多変量補正後アブレーションは脳梗塞発症のHRは0.69、死亡のHRは0.5と有意に低下させた。脳梗塞の減少は、CHA2HD2-VAScスコアが2点以上（HR：0.39）、およびアブレーション後6ヶ月以降に新たに除細動を行わなかった患者（HR：0.68）で顕著であった。

   
European Heart Journal 2016; 37: 2478-2487

CASTLE-AF
薬剤管理ができなかった有症候性の発作性もしくは持続性Af合併NYHAクラス2以上の心不全患者を、7アブレーション治療群（179例）もしくは薬物治療群（184例）に無作為に割り付けを行い、ガイドラインに準じた心不全治療を追加した。
中央観察期間37.8ヶ月の間に、主要複合エンドポイントの発生は、アブレーション群で51例（28.5％）、薬物療法群46例（44.6％）でHR0.62で有意な差を認めた、全死亡は24例（13.4％）対46例（25％）でHR0.53、心不全増悪による入院は37例（20.7％）対66例（35.9％）でHR0.56、心血管死は20例（11.2％）対41例（22.3％）でHR0.49と有意な差を認めた。
  
New England Journal of Medicine 2018; 378: 417-427

  

Circ　Arrhythmia　Electrophysiol. 2014;7:267-273

   

J Am Coll Cardiol. 2012 Nov 6;60(19):1921-9

14例の繰り返すLone Afの患者に肺静脈と左房後壁の隔離術を行い13例で成功した。経過観察中2例で再発し、アブレーションを繰り返し行い、その後洞調律を維持できた（平均25.1±11.9ヶ月）。

Circulation. 2003;108:3108-3114

120名（53±11歳：77％男性、60％PAf）のAf症例に対して、左房roofを線状に焼灼したCPVA-1群と左房後壁を隔離するBox isolationの二群に分けて予後を比較した。
 

一回焼灼後10±4ヶ月後の間にCPVA-1群では24例（40％）にAfの再発を認め、3例（5％）に新規発症のAFを認めた。CPVA-2群では23例（38％）にAfの再発を認め、4例（7％）にAFを認めた。両群間において非不整脈再発期間に有意な差はなかった。

Circ　Arrhythmia　Electrophysiol. 2009;2:35-40

別の場所からのAf の発現の可能性がある。

1897人のAf 患者のうち完全に経過情報が得らえた1768人（93.2％）で脳卒中の既往があるG1群とないG2群でアブレーション後平均633±415日の経過を見た。G1では65/156人（41.7％）、G2では638/1611（39.6％）にAfの再発を認め、有意差はなかった。G1では5人（3.2％）、G2で28人（1.7％）に症候性の脳卒中を認め、有意な差は二群間には認めなかった。
Chin Med J (Engl). 2013 Mar;126(6):1033-8.

Afに対してアブレーションを行った80歳以上（35人）と80歳未満（717人）に分けて検討した。80歳以上の群でCHADS2スコアが高く、冠動脈疾患が多く、妊院期間が長かった（2.9±7.7日 vs 2.1±1.1日）。アブレーション施行の際の合併症に差は無く、1年間のAf ＆ AF発症ナシの頻度は80歳以上の群で78％、未満で75％と有意な差は無かった。
PACE 2010; 33:146-152

587人の75歳以上のAf患者で324人がアブレーションの適応患者で263人が不適応患者あった。263人のうち23人（9％）がNOAC治療を希望された。324人中261人がアブレーションを行い（G1）、63人には行わなかった（G2）。54人は手技を拒否し、レートコントロール治療を選択した。
洞調律を維持できた人は予後が良く、Afが再発した人はアブレーションを行わなかった群と似た経過をたどった。

Heart Rhythm 2015;12:44-51

カテーテルアブレーションの適応と手技に関するガイドライン
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