生命の進化から考えるARNIの薬理学的特徴　西山成教授

循環器系

2023.09.13

生命の進化から考えるARNIの薬理学的特徴　西山成教授

2023年９月６日　

Hypertension Web Symposium～減塩から降圧治療を考える～

演題「生命の進化から考えるナトリウム利尿ペプチドの薬理学的特徴」

演者：香川大学　医学薬理学講座教授　西山　成先生

内容及び補足「

我々の体液の塩分濃度は約0.9％であり、これはほかの動物や魚類も同じである。海水の塩分が平均3.4％であることを考えると、脊椎動物は淡水と海水が入り混じる汽水域で発生し、そこから、海中と陸上へと別々に移動していったと考える説が最近生命進化学のほうから提出されている。

体液の維持等観点で考えると、海水ではナトリウムを排泄必要があり、淡水では水を排泄する必要があり、ANP、BNPといったホルモンが、陸上では水とナトリウムを保持する必要があり交感神経（カテコラミン）、バゾプレッシン、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系が作り出された。

1心室しかない両生類では、高い圧を作ることができないため（40～60mmHg）、四つん這いでいる必要があり、陸上で生活するようになる脊椎動物では、頭まで血液を送るために高い圧（約100mmHg）が必要なので2心房、2心室になったと考えられる。魚類は、水中に生息しているので、体液の重さを水圧が減弱させてくれるので低くてよく（20～40mmHg）、1心房1心室の心臓であると考えることもできる。

しかし。人類は塩分の過剰摂取のため血圧をあげすぎてしまった状況になっている。

2017年の我が国の推計では高血圧患者は4300万人いて、適切な値に治療でコントロールされている人は1200万人で1-程度であり、実に約3/4の人がコントロール不良の状況にあると推計されている。

この間開催された、世界高血圧学会において日本のコントロール率は、アジア各国の中でワーストワンで、韓国や台湾の高血圧患者は約半数以上がコントロールされているとの報告があった。

減塩や運動指導を行っても高血圧が持続している場合には、内服薬での治療を行うことになる。それでもコントロールができていないのが現状であり、そういった状況下においてARNI（Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor）という新薬が発売された。

ネプリライシン阻害薬であるサクビトリルとARBであるバルサルタンの複合体である。

複合体と合剤は全然別のものである。合剤は2つの薬剤を混ぜて一つの薬剤にしたもので、複合体は、2つの薬剤を結合させたものである。

実際、バルサルタンの半減期は約2時間であるが、複合体であるRENIのバルサルタンの半減期は２～３倍になっている。

ネプリライシンは、亜鉛依存的メタロプロテアーゼ（タンパク分解酵素）であり、

Neutral Endopeptidase（NEP）Membrane metallo-endopeptidase（MME）、Common acute lymphoblastic leukemia antigen（CALLA）、CD10ともいわれ、ナトリウム利尿ペプチド、ブラジキニンなどのペプチドを切断する。

参：ネプリライシンの基質には以下のものがあり、産生場所、効果発現場所、生理学的効果、心不全に対する予後は下表のようになる。