パーキンソン病　山口　滋紀　先生

脳神経系

2016.11.17

パーキンソン病　山口　滋紀　先生

2016年11月03日　
演題「代表的な神経難病の病態と診断」
演者：　横浜市立市民病院神経内科部長　山口　滋紀先生
場所：神奈川県総合医療会館
内容及び補足「
パーキンソン病
ロンドンの開業医ジェームズ・パーキンソンが『手が震えて、身体が固くなり、次第に動けなくなる』一群の患者さんがいることに気付き1817年に『振戦麻痺について』として出版、論文として報告したのが始まりで、フランスの神経学者であるジャン・マルタン・ジャルコ―が数十年後にその業績をたたえて『パーキンソン氏病』と名付けた。
パーキンソン病は、脳が出す運動の指令がうまく伝わらず、スムーズに動けなくなる病気。
中脳の「黒質」から出るドーパミンという物質が出にくくなるために神経細胞の連絡がうまくいかなくなる。

http://www.chugaiigaku.jp/upfile/browse/browse1812.pdf
パーキンソン病は50～60歳代で発症することが多く、ゆっくりと進行する。
日本人の約1000人に1人がこの病気に罹ると考えられ、高齢者に多いが若年発症のものもある。

αシヌクレインが蓄積することにより中脳黒質のドーパミン神経細胞が変性・死滅することにより発症すると考えられている。そのため黒質の神経細胞が減少し、黒質の黒い部分が少なく見える（矢印の部分）中曽一裕さん提供

http://coffee.ajca.or.jp/webmagazine/health/doctor/80health

パーキンソン病の四台症状
１. 安静時振戦（Tremor）：パーキンソン病の症状は、手足の振戦で始まることが多く、安静時に出るのが特徴で、片側から始まり反対側に広がる。震えは、指先で丸薬を丸めるような動作になることが多い（Pill rolling tremor）　。震えは唇や下顎に起こることもある。睡眠時は起こらず、目覚めると始まる。

２. 筋固縮（Rigidity）：筋肉の強張りが生じる。筋肉・関節の動きが固くなるため、他動的に関節を動かそうとするとカクンカクンという抵抗を感じる（歯車現象）。

３. 無動、寡動（Akinesia、Bradykinesia）：何かをやろうとしたときに動き出すまでに時間がかかり、動き自体も遅くなる。表情が乏しくなり、瞬きが少なくなる（仮面様顔貌）。歩行開始時、初めの第一歩が出づらくなる（すくみ足）。文字を書いているうちにだんだん小さな字になってくる（小字症）。話し方の抑揚がなくなり、小声でボソボソしゃべるようになる（単調言語）。

４. 姿勢反射障害（Abnormal Postural Reflex）：立位時に、前かがみで肘とひざを軽く曲げた姿勢になり、身体をまっすぐに伸ばそうとすると後ろに倒れやすくなる（後方転倒）。傾向歩行は小刻みで、次第に前のめりで早足となる（小刻み歩行：小歩症）。急に止まったり、方向を変えることができず、前方に突進してしまう（突進現象）。立っているときに、前方や後方からちょっと押されると立ち直れず、簡単に押された方向に倒れる。しかも、倒れるときに防御姿勢が取れず、大腿骨などの骨折を起こしやすい。

http://www.kyowa-kirin.co.jp/parkinsons/howto/symptoms/symptoms01.html

パーキンソンの前駆症状
１. 嗅覚障害：匂いを感じられなくなる。αシヌクレインが嗅球に蓄積されたために生じる
２. 便秘：αシヌクレインが腸管粘膜細胞に蓄積され、腸管運動障害が生じる
３. レム睡眠行動異常：寝ているときの夢の内容に合わせて体が動いてしまう

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.24996/abstract

αシヌクレインの末梢から中枢への進展
1977年から1995年にかけて消化性潰瘍に対して全迷走神経切断術を行った14883人と選択的迷走神経切断術を行った5870名を20年間にわたって経過を見た結果、全迷走神経切断術施行者からは45名0.30％、選択的迷走神経切断術を施行者からは59名1.01％の症例パーキンソン病に移行することが判明した。
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.24448/abstract
動物実験でラットの胃・十二指腸の神経叢にαシヌクレインを注入すると、迷走神経を経て逆行性に脳に運ばれることが示された。
http://link.springer.com/article/10.1007/s00401-014-1343-6

パーキンソン病の検査
診断は臨床所見と病歴によってされ、類似症状を有する他の疾患との鑑別が、現在は主流である。
CT、MRI検査、血液・髄液検査：脳梗塞、多系統萎縮症との鑑別
SPECT検査（心筋MIBG検査、DATスキャン）：パーキンソン病では、心臓交感神経の障害によって取り込みが高度に低下する
PET検査：ドパミン合成能や受容体の状態を評価できる

http://www.nmp.co.jp/public/download/pdf/pk001.pdf

http://www.lab.toho-u.ac.jp/med/sakura/neurology/treatment/treatment02.html

パーキンソン病の診断に有用な所見
症状：手足の震え（振戦）、特に片側から始まる安静時振戦、筋固縮、どうさ緩慢、姿勢反射障害
経過：緩徐進行性、片側から始まり反対側へ広がる
L-ドパが有効
他疾患の除外：安静時振戦の欠如、左右差なし、L-ドパが無効など

重症度分類としてはHoehn＆Yahrの分類が臨床では用いられており、3度以上の場合、生活機能障害2度以上に対応し、特定疾患医療費補助制度が受けられる。

http://www.kyowa-kirin.co.jp/parkinsons/diagnosis/diagnosis02.html

パーキンソン病の治療
薬物療法と非薬物療法がおこなわれる
治療の基本は薬物療法
症状や病気の進行度に合わせて薬剤を選択・調節していく
運動などのリハビリテーションも積極的に行う

・L-ドパ：ドパミンの前駆物質で、パーキンソン病の脳で不足しているドパミンを補う薬剤。ドパミンそのものは血液脳関門を通過できないので、L-ドパとして投与し、血液脳関門を通過して脳内のドパミン神経に取り込まれてドパミンに変化する。

http://kusuri-jouhou.com/pharmacology/parkinson.html

服用後数日から数週間で効果がみられ、ほとんど全ての患者に効果が期待できる。
食事内容に影響され、満腹時には吸収されにくい。
食事のアミノ酸と一緒になると腸からの吸収が悪くなる。
レモン水やグレープフルーツジュースはL-ドパの吸収を早める。
空腹時に飲むと早く効くけれど、ジスキネジアが出やすくなり薬の効果も早く切れるが、食後に飲むとゆっくり効き、ジスキネジアが出にくく、長時間効果が続くが、吸収量が少ないため、薬効が出にくい場合があり、少し増量する必要がある。
服用後血中半減期が60～90分と短い。

副作用：
飲み始め時：
食低下、吐き気、幻覚、妄想、突然の眠気
長期服用時の副作用：
ウェアリング・オフ現象：薬の持続時間が短くなり、薬の効果が切れてくると症状が悪くなる現象
オン-オフ現象：薬をのんだ時間に関係なく、スイッチを入れたり切ったりするように症状がよくなったり悪くなったりする現象
ジストニア：筋肉がこわばっていたむ。特に早朝に足の指が引きつっていたむことが多く、夜間L-ドパの効果が切れることが原因といわれている。
すくみあり：病気の進行した時の症状でもあるが、L-ドパ長期服用によっても出ることがある。
http://www.parkinson.gr.jp/cure/medication/medication02.html

ドパミンアゴニスト：ドパミン受容体に直接作用することにより、ドパミンの作用を補い症状を改善する。化学構造の違いにより、麦角系と非麦角系のドパミンアゴニストがある。
L-ドパよりも効き始めるまでに少し時間がかかる（1～2ヶ月）が、効果が安定している。L-ドパと併用して飲むことにより、L-ドパの副作用を抑えたり、遅らせることができる可能性がある。
服用中の注意
昼間でも突然寝込んでしまうことがある。事故に結び付く可能性があるので、車の運転や危険な作業は避ける。
衝動制御障害：病的賭博、買い物依存、性行動亢進、過食、爆発的攻撃行動がみられることがある
反復情動運動：他人から見ていまする必要のないことに没頭して寝食や服薬、排泄などを忘れる。
ドパミン調整異常症候群：ドパミン作動薬を過剰に求める
ごくまれに心臓の弁膜症が出ることがあるので、心エコーの定期的な検査が必要。

http://www.parkinson.gr.jp/cure/medication/medication03.html

ロチゴチン（ニュープロパッチ）
非麦角系ドパミン受容体作動薬：1日1回投与で24時間安定的な血中濃度を維持。
町不在であり、消化管機能や嚥下機能が低下した患者にも確実に投与できる。
早朝の運動症状の改善や睡眠障害の改善が見られている。

http://kusuri-jouhou.com/medi/parkinson/rotigotine.html
アポモルヒネ塩酸塩（ｱﾎﾟカイン）：オフ症状を改善するレスキュー薬。
自己注射薬。注射後10～20分で効果発現し、効果持続時間は約1時間。連続して投与する場合は、最低2時間あけて使用する。
代表的な副作用は、傾眠21.2％、悪心18.2％、好酸球増加18.2％、あくび16.2％、注射部位反応13.1％、ジスキネジー11.1％、血中CK上昇8.1％、注射部位硬結7.1％、血圧低下7.1％、注射部位血腫6.1％、幻視6.1％、異常感5.1％、不眠症5.1％など。

ドパミン放出促進薬：シンメトレルなど
シンメトレルは黒質で生成されたドパミンの放出・分泌を促進させる。

抗コリン薬：アーテンなど
ドパミンが減少しているときに増やすことができない場合には、アセチルコリンを減らせばよい。古くから使われている薬。
振戦に有効で、若年者に使用する。

MAO-B阻害薬：エフピー
MAO-B阻害薬は、ドパミンを分解する酵素（MAO-B：Monoamine oxidase inhibitor-B）の働きを阻害して、脳内のドパミンが分解されているのを抑え、脳内ドパミンを分解されるのを抑え、脳内のドパミン濃度を上昇させて脳内のドパミン濃度を上昇させ、長く働く。
エフピーは、パーキンソン病による筋固縮や無動、レボドパで治療中に見らえるウェアリング-オフ現象を改善させる。
http://kusuri-jouhou.com/medi/parkinson/selegiline.html

https://ja.wikipedia.org/wiki/モノアミン酸化酵素阻害薬

COMT阻害薬：コムタン
レボドパを代謝する酵素は、上述のドパ脱炭酸酵素（約70％）だけでなく、他の酵素によっても代謝される。腸管や肝臓に存在するCatechol-O-methyltransferase：COMTによってもレボドパは10％程度代謝されルので、これを阻害することにより血中濃度を増やし、脳内への移行を促す薬剤である。

http://kusuri-jouhou.com/medi/parkinson/entacapone.html

https://ja.wikipedia.org/wiki/カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ

ノルアドレナリン補充薬：ドプス
パーキンソン病はドパミンだけでなく、神経伝達物質の一つであるノルアドレナリンも減少していて、立ちくらみなどの原因となっている。
ノルアドレナリンを補充することにより、立ちくらみやすくみ足などの症状を改善する。
すくみ足：足が地面に張り付いたような状態になり、前に足が出にくい状態で、転倒を起こしやすくしている。

http://kusuri-jouhou.com/medi/parkinson/droxidopa.html

ドパミン代謝賦活薬：トレリーフ
L-ドパ製剤と一緒に飲むことで脳内のドパミン量を増やし薬効を高めたり、効果持続時間をのばしたりする。日本で開発された、もともとてんかんの薬で、パーキンソン病の患者がてんかん発作を起こした際に使用され、パーキンソンの筋緊張や姿勢が改善されたことにより適応拡大となった薬。

http://kusuri-jouhou.com/medi/parkinson/zonisamide.html

アデノシンA2A受容体阻害薬：イストラデフェリン（ノウリアスト）
ドパミンが作用する神経細胞でアデノシンA2A受容体を有し、GABAという抑制性シグナルを分泌する神経細胞が、大脳基底核の中にあり、アデノシンA2A授与対刺激により興奮的に働き、ドパミンによって抑制的に働く。
パーキンソン病の状態では、ドパミン量が減少しているため、抑制シグナルが減弱し、アデノシンA2A受容体刺激によって神経が過剰興奮し、抑制性のシグナルであるGABAの分泌量が増加し、正常な運動機能が低下している。

ノウリアストは、アデノシンA2A受容体を阻害し、このふたつのバランスが改善し、抑制性のシグナルであるGABAの分泌量が減少し、パーキンソン病による運動機能障害が改善する。

http://kusuri-jouhou.com/medi/parkinson/a2a.html

新しいパーキンソン病治療薬
レボドパ・カルビドパ水和物配合剤（デュオドパ）：小型の携帯注入ポンプと専用のチューブを用いて、空腸に直接レボドパ製剤を16時間にわたり持続投与する。
パーキンソン病が進行すると、効果発現の閾値が上がるのに対し、ジスキネジア発現の閾値が下がる。そのため患者さんが動きやすいと感じる薬物の血中濃度域（有効治療域）が狭くなる。狭くなった有効治療域に薬物血中濃度を収めるためには、より半減期の長い薬物の服用、半減期を延長させる薬物との併用、頻回にわたる薬物の服用などの調整が必要になる。

パーキンソン病では胃の動きが低下し、胃内腰部排泄遅延が生じたり、不規則になったりして、小腸における薬剤吸収のタイミングにばらつきが生じる。そのため安定した薬物血中濃度を維持することが困難となる。

そこで胃瘻を造設し、直接空調に持続的に薬物を投与する治療システムを開発した。

臨床試験では、使用開始から12週間で4.64時間、52週後には4.28時間、オフ時間が短縮された。

https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/104/8/104_1591/_pdf

https://abbvie-channel.com/contents/pages/duodopa_photo.aspx

L-DOPA徐放剤：IPX066
ひとつのカプセルに即効性の顆粒と遅行性の顆粒が混在しており、徐々にL-DOPA製剤が溶出することによって、長時間にわたって効果が期待できる。
L-ドパ療法による運動機能障害を経験している進行期パーキンソン病患者27名を対象とした、8日間のカルビドパ：L-ドパ即放性製剤とこれに続くIPX066投与、もしくはIPX066とこれに続くカルビドパ：L-ドパ即放性製剤投与を行った1：1の割合で無作為に割り付けた非盲検クロスオーバー試験をおこなった。
IPX066またはカルビドパ：L-ドパ即放性製剤の単回投与後、L-ドパ血中濃度は同様の速い速度で上昇し、最高濃度の50％を超える濃度は、IPX066では4時間、カルビドパ：L-ドパ即放性製剤では1.4時間維持された。反復投与データによると、IPX066では、投与頻度が低かった（平均3.5対5.4回/日）にもかかわらず、L-ドパ血中濃度の変動ははるかに少なかった。また、ジスキネジアのない「on」時間が達成された被験者の割合も有意に高かった。

http://www.movementdisorders.org/MDS-Files1/Journals/PDFs/Japanese-Edition/MDsJ_5-4.pdf

パーキンソン病に対する外科治療
外科療法では、運動にかかわる脳のごく一部の神経細胞を働かないように壊したり、逆に電極を埋め込んで刺激する方法を行う。
現在は電気刺激を行う方法である深部脳刺激法が主流となって普及し始めている。
振戦、筋固縮、ジスキネジア、Wearing off、すくみ足などの症状に有効な場合がある。
手術療法は完治させる方法ではなく、内服薬と組み合わせて改善していくことを目的としている。
定位脳手術
1947年SpiegelとWycisによって初めて行われ、翌年日本においても楢林博太郎によってはじめられた。
穿頭あるいは小開頭を行い、脳の表面から細い穿刺針を脳深部の病変部に正確に進めて破壊する。対側の振戦などの不随意運動に有効。

http://www.lab.toho-u.ac.jp/med/sakura/neurology/information/files/course_20090324_003.pdf

深部脳電気刺激療法Deep Brain Stimulation：DBS
定位脳手術によって脳内に電極を植え込み、パーキンソン病の症状にかかわる神経を刺激する治療法。
薬が効きにくい場合や副作用などにより薬物によるコントロールが困難な場合に行われる。
深部脳電気刺激療法では、神経を刺激している間だけ効果が得られる。電気刺激の方法や強さを調節するための刺激装置は脱寝に埋め込み、電極と刺激装置は導線でつながっている。

深部脳刺激療法の刺激部位

DBSの効果はOffの底上げ効果によるOff Timeの減少、Onの肩代わり効果によるOn Timeの増加があり、使用薬剤を減少させることができるので、薬剤の副作用を減少させることも可能である。

DBSはパーキンソン病の症状全てに効果が期待できるが、振戦やジスキネジア、筋固縮などに特に有効である。

L-ドパで改善しにくい症状である会話、重度の姿勢反射障害、認知・精神症状などの改善は困難であったり、効果が期待できないし、L-ドパ以上の効果は望めない。
当然、DBSはパーキンソン病の進行を止めるものではなく対処療法でしかない点に注意する必要がある。
電池寿命により、現時点では数年で入れ替え手術が必要である。
この療法は、電気刺激により神経活動を活発化させているのではなく、刺激部位をシビレさせて機能麻痺を誘発している治療法であることを念頭に置いておく必要もある。
また、術後にはMRI検査は原則禁忌であり、高周波電気治療：ジアテルミーも禁忌であり、経頭皮磁気刺激装置や精神科用の電気ショック療法装置の使用は禁忌である。
合併症としては、出血性合併症が1～2％、システム植え込みに関する合併症（潰瘍形成と感染等）が3～4％、刺激による有害反応がみられる。
刺激による有害反応は精神症状、感覚障害、構語障害、ジスキネジアの悪化、めまい・頭痛、眼球運動障害などがある。
http://www.lab.toho-u.ac.jp/med/sakura/neurology/information/files/course_20090324_003.pdf
脳移植術：
線状体にドパミンを持続的に供給する目的で、定位脳手術法を用いてドパミン産生細胞を線状体に移植する方法。
自家移植：副腎髄質、交感神経節
同種異系間移植：人胎児脳ドパミン細胞
移植間移植：豚胎児中脳組織
将来的にはES細胞、iPS細胞移植が期待される。

パーキンソン病とαシヌクレイン発現
複数の経路によりαシヌクレイン（レビー小体の主要構成成分）の蓄積および凝集が促進される。
遺伝子の重複及び特定のRep1多型は、αシヌクレインの発現を直接増加させる。
一方、プロテアソームにおけるαシヌクレインの分解は、パーキンソン変異により阻害される可能性がある。LRRK2変異は、ゴルジ体を断片化して小胞輸送を阻害することで、体細胞中の、αシヌクレインを増加させる。
グルコセレプロシダーゼの変異はグルコセレブロシドの蓄積を引き起こし、その結果、オリゴマーのαシヌクレインが安定化し、原線維形成が促進される。
αシヌクレインは、生理学的なグルコセレブロシダーゼの機能を傷害する。
重金属カチオン、有機溶媒、殺虫剤などの多くの環境毒素がαシヌクレインのミスフォールディングおよび凝集を促進する。

http://www.movementdisorders.org/MDS-Files1/Journals/PDFs/Japanese-Edition/MDsJ_5-4.pdf