帯状疱疹は予防する時代へ　峰村伸嘉先生

その他

2023.10.04

帯状疱疹は予防する時代へ　峰村伸嘉先生

2023年9月26日　

演題「総合内科医から見た帯状疱疹ワクチンの必要性　～帯状疱疹は予防する時代へ～」

演者：三井記念病院総合内科科長　峰村伸嘉先生

場所：横浜ベイシェラトンホテル＆タワーズ

内容及び補足「

水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）の初感染は、多くの人が小児期に罹患する水痘として発症する。感染したVZVは水痘治癒後も神経節のDNAの中に潜伏感染し、加齢やストレス、疲労などで免疫力が低下したときに、再活性化が起こり、帯状疱疹として回帰発症する。

Nature Reviews Disease Primers volume 1, Article number: 15016 (2015)

https://www.nature.com/articles/nrdp201516

水痘の合併症：

　小水疱への細菌の二次感染（典型的には連鎖球菌またはブドウ球菌）が起こることがあり、蜂窩織炎またはまれに壊死性筋膜円もしくは連鎖球菌による毒素性ショックを引き起こす。

　成人、新生児、および全年齢の移管生成患者において重度の水痘に肺炎が合併しうるが免疫脳が正常な用事では通常起こらない。

　心筋炎、肝炎、および出血性合併症

　感染後の急性小脳性運動失調　小児4000人に1人の割合で起こる。

　横断性脊髄炎

　ライ症候群（重度の小児期合併症で、発疹出現後の3～8日後、アスピリン使用例に発生することがある）

　成人発症例で脳炎が起こりうる（1000例に1～2例）

帯状疱疹の合併症：

膝神経節帯状疱疹（ラムゼイ-ハント症候群、耳帯状疱疹）：膝神経節が侵される帯状疱疹　耳痛、顔面神経麻痺、時に回転性のめまいが生じる。小水疱性の発疹が外耳道に生じ、舌の前側2/3で味覚が失われることがある。

眼部帯状疱疹：三叉神経節（ガッセル神経節）が侵される。第5脳神経（三叉神経）の眼分岐のV１分布領域である眼の周囲及び額に疼痛及び小水疱を伴う。眼病変は重篤化（失明）する可能性がある。鼻の先端の小水疱（Hutchinson徴候）は鼻毛様体神経分岐への病変の波及を示唆し、重度の眼疾患をきたすリスクがより高いことを示唆する。

口腔内帯状疱疹（intraoral zoster）はまれであるが、その病変は片側性で境界明瞭な分布を示すことがある。

髄膜炎、脊髄炎、脳神経麻痺

慢性合併症：帯状疱疹後神経痛（PHN）

2009年6月から2015年11月までの間に43のクリニックで34877例の帯状疱疹患者を登録した。

16784例のうち1076例6.41％に帯状疱疹の再発を認めた。女性に多くみられた（女性5.27、男性4.25/1000人年）。49例で2回、3例で3回再発した。同じ皮膚の部位に認めたものは16.3％、左側で多く見られた。高齢になるに従い高頻度にみられ、80歳以上では3人に1人の割合で見られた。夏に多く見られ、再発のリスクとしては、女性、免疫不全などの罹患、帯状疱疹後神経痛の持続期間が1か月（30日）以上の症例、高齢者、移植後、抗ガン剤使用、ステロイド治療があがった。

Open Forum Infect Dis. 2017 Jan 28;4(1):ofx007.

https://academic.oup.com/ofid/article/4/1/ofx007/2960780?login=false

Mayo Clin Proc. 2011 Feb;86(2):88-93.

https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(11)60131-6/fulltext

帯状疱疹が軽視されがちな理由を考えてみた。

皮膚の病気である
内臓には悪さしない
痛みはつらいが命にかかわる病気ではない
皮疹は辛いけど数週間で治る

参：帯状疱疹の皮疹症状経過

ヘルペスウイルスが潜伏している神経に沿って帯状にややもりあたっが赤い斑点が現れ、その後、水疱となる。水疱の大きさは、粟粒大～小豆大で、中央にくぼみが見られる。皮膚と神経の両方でウイルスが増殖して炎症が起こっているため、皮膚症状だけでなく強い痛みが生じる。

帯状疱疹関連痛の臨床経過

神経痛は侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛に分けられる。

侵害受容性疼痛は、ウイルス感染や炎症などによって健常な組織が傷害されることに伴う痛みであり、帯状疱疹発症を知らせるサインと捉えることができる。神経障害性疼痛は、急性期の炎症に起因した末梢あるいは中枢神経系の機能異常による病的な痛みで、痛みそのものが病気であるといえる。

急性期（侵害受容性疼痛）の治療：

帯状疱疹発症の数日前から生じる前駆痛や帯状疱疹による痛みは、「ヒリヒリ（Tingling）」。「チクチク（Scratchy）」、「ピリピリ（Sharp pain）」といった表現が多く用いられる。

軽症の場合には、皮疹の可否化に伴い、侵害受容性疼痛は次第に軽減するが、重症例では神経障害性疼痛の様相が侵害受容性疼痛と同時期にみられる。

治療としてはNASIDsやアセットアミノふぇんが用いられるが、効果が不十分な場合には、オピオイド鎮痛薬の投与を考慮する。

帯状疱疹後神経痛PHN（神経障害性疼痛）の治療：

皮疹が治癒した後（3か月以上：平均3.3年終生持続する人もいる）も遷延する痛みであるPHNは、主に神経障害性疼痛であり、10～15％の頻度で合併する。

危険因子として、60歳以上、急性期の強い痛み、重篤な皮疹がある。

https://www.maruho.co.jp/medical/articles/herpeszoster/diagnosis_treatment/related_pain.html

NEJM 2014 371 1526-1533

file:///D:/A%20%E5%8B%89%E5%BC%B7%E4%BC%9A/2023.08.31/2023%20.09.26%20Zoster/solomon2014.pdf

痛みの性状は、「一定した（constant）」「焼けつくような（burning）」「うずく痛み（squeezing）」などといった火をイメージさせるようモノや、「速い痛み（stabbing）」「電気が走るような（shock-like electric）」「電撃痛（lancinating）」「電激痛（shooting）」「放散痛（radiating）」などといった、電気をイメージさせるようなものがある場合にはPHNに移行が疑われる。

また、罹患部に衣服が触れる程度の通常では痛みを引き起こさない刺激によって発生する痛み（アロディニア）が見られる場合は、神経障害性疼痛への移行が強く疑われる。

神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン改訂第2版では下図のように治療のアルゴリズム提示している。2019年に承認されたミロガバリンも使用できる。

帯状疱疹は皮疹だけの疾患ではなくい赤のような合併症がある。

眼部帯状疱疹、急性網膜壊死、膝神経節帯状疱疹（ラムゼイ-ハント症候群、耳帯状疱疹）、口腔内帯状疱疹、無菌性髄膜炎、末梢神経障害、脳神経麻痺、脊髄炎、Guillan Barre Syndrome

帯状疱疹後に脳卒中や心筋梗塞、一過性脳虚血性発作などの血管障害は増加することが報告されており、抗ウイルス薬の治療やワクチンによりこれらの疾患が減少する可能性がいくつかの試験で示されている。

Clin Inf Dis 2013 76 e1335-e1340

https://academic.oup.com/cid/article/76/3/e1335/6633277?login=false

J Stroke Cerebrovasc Dis. 2023 Feb;32(2):106891.

https://www.strokejournal.org/article/S1052-3057(22)00583-3/fulltext

J Clin Med. 2019 Apr 22;8(4):547.

https://www.mdpi.com/2077-0383/8/4/547

Covid-19感染後に帯状疱疹が増加しているとの報告がある。

Covid-19に罹患した50歳以上の394677人の群とCovid-19に感染していない50歳以上の1577346人の群で帯状疱疹の発生率を比較した。　

Covid-19に感染した人は、感染していない人よりも帯状疱疹の発症リスクは15％高かった。入院患者で検討すると21％とより感染リスクは顕著になった。

帯状疱疹発症のリスクが上昇するのは、入院（1日目から183日目まで）、50-64歳、Covid-19感染であった。

Open Forum Infectious Diseases, Volume 9, Issue 5, May 2022, ofac118

https://academic.oup.com/ofid/article/9/5/ofac118/6545460

1987～2016年までの30年間で帯状疱疹患者総数は69952例であった。1987年に比較し、2016年は47.2％増加している。男性では30800例、女性では39152例で女性に多い傾向がある。

前半の1987～2001年と後半の2002～2016年で比較すると、前半においては、10台と30代の女性で少なくなっておいる。後半の時期においては水痘ワクチン接種が小児に浸透し、水痘患者が減少しており、前半の時期においては、子育て世代の母親が水痘にり患した子供と接触することによるブースター効果の影響と考えられている。

IASR Vol. 39 p138-139: 2018

https://www.niid.go.jp/niid/ja/allarticles/surveillance/2433-iasr/related-articles/related-articles-462/8234-462r06.html

ワクチンの歴史：

水痘予防のための弱毒生水痘ワクチン（Oka株）は1974年に高橋らにより開発された。

ステロイド服用者が多数いる小児科病棟で緊急接種を行い、水痘の院内流行を阻止したと報告している。

Lancet 2: 1288-1290, 1974

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(74)90144-5/fulltext

1985年世界保険機構（WHO）から弱毒生水痘ワクチン（Oka/Merck VZV vaccine）として最も望ましい株であると認められた。1986年9月に1歳以上の小児から成人への接種が認可されたが、任意接種でったため接種率は徐々に上昇したものの50％程度にとどまり、水痘流行を抑制するには至らなかった。

米国においては1996年に定期接種化が始まりその有効性が多数報告された。

水痘ワクチン2回接種の効果を評価した研究のメタ解析では、Vaccine effectiveness（VE）は90％を超える非常に高い感染防御脳が示された。

IASR Vol. 39 p132-133: 2018

https://www.niid.go.jp/niid/ja/allarticles/surveillance/2433-iasr/related-articles/related-articles-462/8225-462r02.html

60歳以上の38546人を対象に行ったZOSTAVAXの帯状疱疹用効果は、接種後3.12年間のサーベイランスにおいて、帯状疱疹発症が51.3％減少、PHN発症が66.5％減少、疾病負荷が61.1％減少した。

Eng. J. Med. 2005；352：2271-2284

2014年10月から我が国においても水痘ワクチンの2回接種が定期接種として開始された。

水痘は、小児科定点あたり年間報告数は2000～2011年では平均81.4人/年であったが、20121～2014年で平均56.0人/年に、定期接種化直後の2015年は24.7人/年と減少し、以降も緩やかに減少している。

https://www.niid.go.jp/niid/ja/varicella-m/varicella-idwrs/10892-varicella-20220113.html

27の研究で2044504例を解析した。

帯状疱疹に対して、弱毒生水痘ワクチンよりもアジュバントリコンビナントサブユニットワクチンのほうが優れていると思われた。有害事象において有意な差は認めなかった。

BMJ. 2018 Oct 25;363:k4029

https://www.bmj.com/content/363/bmj.k4029

Oka/Merck VZV vaccine (“zoster vaccine”)の接種により帯状疱疹の発症頻度は51.3％、重症後は61.1％、PHNの発症頻度は66.5％減少した（水痘発症予防効果は約90％）。

N Engl J Med 2005; 352:2271-2284

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa051016#t=article

このワクチンの問題点は、免疫不全者には打てないこと、5～8年で20～30％に低下し、80歳以上ではほぼ有効性が無くなることである。しかも70歳代以降では有効性が低下する結果も出ている。

そこで新しいワクチンが作成された。

水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパクEとAS01Bアジュバント系を含有するサブユニットワクチン（HZ/su）である。

18カ国で行われた無作為化プラセボ対象第3相試験において50歳以上（50～59歳、60～69歳、70歳以上の3群に層別化）の15411例において、7698例がHZ/su（2回接種）群、7713例がプラセボ群に分け、平均追跡期間3.2年の間観察した。HZ/su群では6例、プラセボ群では210例帯状疱疹が確認された（発生率：0.3 vs 9.1/1000人年）。

3つの年齢群におけるワクチン有効率は96.6～97.9％であり年齢差は認めなかった。

NEJM 2015 372 2087-2096

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1501184

ワクチンの種類

成分からわけると全病原体ワクチン（生ワクチンと不活化ワクチン）と成分ワクチンに分けられる。

成分ワクチンには組換えタンパク質ワクチン、設計図であるDNAワクチン、RNAワクチン、設計図をウイルスに組み込んだウイルスベクターワクチンなどがある。

https://www.cov19-vaccine.mhlw.go.jp/qa/0018.html

組換えワクチンであるシングリックスは、帯状疱疹ウイルスの抗原糖タンパク質E（gE）とアジュバントシステムのASO1Bの組換えワクチンである。

Zoster-006/022試験

50歳以上の男女15411例（日本人577例）で行ったZoster 006試験と70歳以上の男女13900例（日本人511例）で行ったZoster022試験で有効性を見てみると、年齢が高くなっても有効性には大きな差は認めず約97％の有効性を認めた。

NEJM 372 2087-2096 2015

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1501184

長期結果についてはZoster-006/022の延長試験であるZoster-049試験（50歳以上の男女7413例）で、接種後5年目以降11年目までの6年間を観察した。予防効果は81.6％であり、前景化で計算しても89.0％と高い有効率を示している。

GSK　シングリックス情報サイト

https://gskpro.com/ja-jp/products-info/shingrix/clinical-studies-safety/efficacy-2/

Open Forum Infect Dis. 9（10） Oct 2022; ofac485,

https://academic.oup.com/ofid/article/9/10/ofac485/6766954?login=false

ワクチン接種10年後、anti-gE抗体GMCは6.0倍、平均ｇE特異的CD4²^＋T細胞frequencyは3.5倍であった。

The Journal of Infectious Diseases, Volume 224, Issue 12, 15 December 2021, Pages 2025–2034

https://academic.oup.com/jid/article/224/12/2025/5851921

70歳以上における帯状疱疹の発症頻度は下図のように有意に抑えている。

N Engl J Med. 375(11), 1019-1032, 2016

Zoster-006試験での50歳以上におけるPHNの発症は、プラセボ群で18例に対して、シングリックス群では0例であった。

Zoster-022試験での70歳以上におけるPHNの発症は、プラセボ群28例に対して、シングリックス群4例で85.5％の減少率であった。

GSK　シングリックス情報サイト

https://gskpro.com/ja-jp/products-info/shingrix/clinical-studies-safety/efficacy/

安全性

副反応の発現例数は以下の表のように、局所の反応や、全身の筋肉痛、発熱などの反応は多く見られたが、グレード３は多くなかった。

また、副反応の持続日数はほとんどが3日以内であった。

GSK　シングリックス情報サイト

https://gskpro.com/ja-jp/products-info/shingrix/clinical-studies-safety/safety/

Oka/Merck VZV vaccineの効果を再度述べる。

60歳以上で51％の予防効果で会った研究でも細かく見ると、60－69歳では64％、70－79歳では41％、80歳以上では18％と高齢になるほど予防効果が減弱する結果となっている。

持続性：接種後４～7年間では帯状疱疹発症とPHN発症がそれぞれ39.6％、60.1％減少し、疾病による死亡や損失した生活の質を示す疾病負荷は50.1％減少した。接種後7～11年間では、帯状疱疹発症とPHN発症がそれぞれ21.1％、35.4％減少し、疾病負荷が37.3％減少したと報告されている。

Clin Infect Dis 2015; 60: 900-9.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25416754/

Clin Infect Dis 2012; 55: 1320-8.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22828595/

60歳以上の176078人を対象とした研究では、ワクチン接種後1年以内の帯状疱疹発症阻止効果はワクチン非接種者と比較して68.7％減少したが、接種8年目ではその効果は4.2％に低下した。

J Infect Dis 2016; 213: 1872-5.

https://academic.oup.com/jid/article/213/12/1872/2572147?login=false

弱毒化生ワクチンであるため、明らかに免疫異常のある疾患を有する人（先天性および後天性免疫不全状態の人、急性および慢性白血病、リンパ腫、骨髄やリンパ系に影響を与えるその他疾患、HIV感染またはAIDSによる免疫抑制状態、細胞性免疫不全など）および薬剤などによる治療を受けており明らかに免疫抑制状態である人は接種不適当者・禁忌である。

シングリックスはこれらの対象者に対しては、打つことができるが、実際の効果はどうであるか？　

アジュバンドの免疫賦活作用により自己免疫性疾患の発症や増悪の懸念は？

といったところが問題視される。

403例のリウマチ患者に対して、2018年1月から2019年2月にかけてワクチンを接種した。疾患の再燃の発生は27例で6.7％、副作用の発生は51例で12.7％であった。

ACR open Reumatol 2020 357-361

https://acrjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr2.11150

ワクチンの接種時期であるが、米国のCDCやドイツ予防省では、急性期の皮疹が無くなったら接種可能であるとしている。

帯状疱疹の発症リスクを上昇させる因子

ストレス

外科手術からの回復期

強いストレス経験

帯状疱疹の家族歴

その他の感染症（Covid-19など）

免疫不全状態：抗がん剤、高容量ステロイド、免疫抑制薬

女性

高齢者

2015年の5月から9月の間にカナダのMcGill University Health Centerのリウマチクリニックに来院した352人（RA136例、SARD113例、SpA47例、OD56例）の各ワクチン予防接種率は、インフルエンザワクチン48.5％、肺炎球菌ワクチン42.0％、HBワクチン33.6％なのに比べ、帯状疱疹ワクチンは5.6％とかなり低率であった。

J Rheumatol. 2020 May 1;47(5):770-778.

https://www.jrheum.org/content/47/5/770

その原因として、かかりつけ医による推奨があるかないかが、大きく関与しているといえる。