2018年7月11日　
演題「関節リウマチ治療の最新の話題」
演者：聖隷横浜病院リウマチ・膠原病センター　山田　秀裕　先生
場所：
内容及び補足「
関節リウマチは、関節の内面を覆っている滑膜に炎症が起き、関節の痛みや腫れ、こわばりなどを起こす自己免疫疾患である。
人口の0.4～0.5％、30歳以上の人口の1％の人がこの病気に罹るといわれ、どの年齢でも発症するが、30～50歳代で発症する人が多く、男性の約3倍女性に多くみられる。日本には70～100万人の患者がいると考えられている。15歳以下で発症する一群は若年性特発性関節炎と言い、成人の関節リウマチと若干異なる特徴がある。
原因はいまだ不明であるが、遺伝的な要因に、出産や喫煙、感染症などの環境要因が重なっておこると考えられている。
ある遺伝子の肩を持っている人が喫煙すると発症リスクが20倍以上になることがわかっている。

リウマチ体質とは？
冠せるリウマチに関与する自己抗体として、シトルリン化ペプチドに対する自己抗体（抗CCP抗体）や抗カルバミルペプチド抗体などがわかってきており、これらの抗体価が高いほど、また自己抗体の認識する抗原エピトープの種類が多彩になればなるほど、リウマチ体質の度合いが高くなると考えられており、リウマチ体質が強くなるほど、関節の微小な外傷などをきっかけに関節リウマチが発症しやすくなると考えられている。
http://www.seirei.or.jp/yokohama/section/clinical-practice/rheumatism/rhe-symptom/index.html

参：最近のリウマチ病因論の進歩　大塚 毅　宗像医師会病院（2007 年、第 8 回博多リウマチセミナー）
内因
１）人種
　　北米・北欧　有病率　0.5－1％　　発症率　0.02－0.04％
　　南欧　　　　　　　　0.3－0.6％　　　　　 0.01－0.02％
　　日本　　　　　　　　0.3－0.5％　　　　　 0.04－0.09％
　　　　　1960 年以降発症が減少傾向にあるとの報告あり。
２）性：女性＞男性
　　女性ホルモン
　　経口避妊薬の普及で罹患率低下（２）
　　閉経期に好発する → ホルモン分泌レベルの変化が関連 ？（3）（4）
　　男性ホルモン
　　RA 患者ではアンドロゲン濃度が低い（3）
　　妊娠（アンドロゲン上昇）で症状軽快、出産後増悪
　　エストロゲンは免疫グロブリン産生を増やす（Th2 優位）
　　アンドロゲンは炎症性サイトカイン抑制するがTh1 上昇
　　RA 発症は閉経前後に多く、妊娠中に軽快する人が多い
　　エストロゲンより加齢によるアンドロゲン低下（男女とも）が関与 ？
３）遺伝
　家族集積あるが、それほど強くない（56）。3 親等内に RA 患者がいれば罹患率は 3 倍 → 単一遺伝子疾患ではなく、
多因子疾患
　自己免疫性疾患の一卵性双生児における発症一致率は 15 － 30％。RF 陰性 RA ではより一致率が低いといわれている。RA 患者の第一世代での RA 発症率は 1.7％。一卵性双生児のインスリン依存性糖尿病の一致率 36％と比べて明らかに低いといわれている。遺伝因子は考えられるが、一致率の低さは環境因子の役割も大きいと考えさせる。二卵性双生児の発症一致率は 2 － 5％とさらに低下する。
４）遺伝因子 多因子疾患
　多数の因子の遺伝子多型との相関 : 遺伝子プローブによる多型解析（7）：
　　　第１染色体 D1S214　　第 8 染色体 D8S556　　X 染色体 DXS1047-DXS1227
　　　HLA-DRB1 の遺伝子多型（89）
　　　　70 ～ 74 番目のアミノ酸配列の共通性で発症率上昇（shared epitope）（HLA-DR は防御因子としても働く。）
　サイトカインや細胞膜表面抗原などの遺伝子多型
　　　IL-1、IL-2、IFN-γ、TNFα、TNFαRI、TNFαRII、CD80、CD86、CD40L など
外因：獲得要因　免疫学的要因・組織・構造的要因（気道合併症）
　　　 発症要因　妊娠出産・喫煙・食事・外傷・過重労働・ストレス・感染
　感染
　　　リウマチ熱と微生物感染、反応性関節炎と細菌感染
　　　SLE とEB ウイルス、サイトメガロウイルス、パルボB19 ウイルスなど
　　　シェーグレン症候群とEB ウイルス、C 型肝炎ウイルス
RA では
　　EBV：RA 患者末梢血中に EBNA-1 に対する抗体あり（11, 12）
　　　RA 滑膜の免疫染色によりEBV 蛋白の検出率が高い
　　　RA 患者末梢血リンパ球は EBV で不死化しやすい
　　HTLV-1：HAAP（HTLV-1 associated arthropathy）聖マリアンナ大西岡
　　　　　HTLV-1 導入マウスは関節炎発症しやすい
　　パルボB19：ウイルス感染後の RA 発症例あり（13, 14）
　　　　　RA 滑膜にパルボB19 ウイルスの存在
　　　　　　パルボB19 ウイルスの一部導入でマウスに関節炎
免疫学的要因
ガンマグロブリン（15）
フィンランド人の関節炎の未経験者 19,072 人に対する調査（1973 － 77）1989 年までに 124 人が RA を発症、そのうち89 人が RF 陽性に。発症前の血清 IgG 値が RF 陽性 RA 発症に関連したが、IgA や IgM は関連なし。他にも、性別・教育・喫煙・アルコール摂取・BMI などとの相関なし。どの IgもRF 陰性 RAと相関なし。
自己抗体（16）
　　RF：自覚症状のない RF 陽性者 120 人。1996 年の RA 発症が 7 人（5.8％） 一般集団（0.35％）
　　　　エントリー後 RF 陰性になった 36 人はひとりもRA 発症していない。
　　　　RF のサブタイプ（IgG、IgM、IgA）の陽性が複数になるほど発症率が高い。
　　抗 CCP 抗体：抗 CCP 抗体陽性者の 93％に対して陰性者は 25％であった。
　　　　RF 陰性の RA 患者の 34％に抗 CCP 抗体陽性→ RF よりも特異度が高い。
　　　　RF と抗 CCP 抗体の併用で診断確率が向上 （17, 18）。
　　　　RA 患者の 49％は発症 4.5 年前に IgM-RF あるいは抗 CCP 抗体いずれかが陽性であった。
　　　　RA 症状発現 1.5 年前から抗 CCP 抗体陽性である率は多変量解析にて 16.1％（19）。
季節・気候　人種差や国別で発症頻度は基本的に変わらない
妊娠・出産　疫学調査への反論多いが、妊娠・経口避妊薬の予防的役割もコンセンサスはない。
食事・嗜好　喫煙のみが疫学的に明らかな危険因子である（20）
　　　喫煙により罹患率は一卵性双生児で 12 倍、二卵性双生児では 2.5 倍
　　　喫煙による免疫系のゆさぶり → 臨床研究や疫学調査。
　　　喫煙－喫煙をやめてもRF 増加は非可逆的に続く。
　　　　　　RF 値が高いほど喫煙との関連は高いが、喫煙量や期間には量的相関はない。
　　　　　　喫煙は RF 陽性 RA の危険因子。RA 家系でない時の危険度が高い（2 － 4 倍）。
　　　　　　RA の重症度にも影響。IgG の損傷を誘発 ？
　　　アルコール摂取が発症に関連すると結論した報告はない
外傷・過重労働・ストレス
呼吸器疾患とRA
　　　IP とRA の同時発症、RA における慢性気道感染症、病巣感染説
　　　免疫学的変化・組織・構造的変化（気道合併症）
　　　病理・病態・増悪因子
http://www.hakatara.net/images/no8/8-1.pdf

関節は、骨と骨の連結部で、二つの骨と骨の間のクッションの役割をする軟骨、これらを包む関節包と滑膜などから構成されている。滑膜は薄い膜で、潤滑油の働きをする関節液を分泌し、関節腔をこの関節液でみたしており、滑らかに動かすことができる。

関節リウマチは、この滑膜に炎症が起こり、増殖し、痛みが生じるだけでなく、骨や軟骨、腱が破壊され、関節の変形をきたす疾患である。
進行が速い人では、一年足らずで骨の破壊が見られ、関節が変形してくる。

http://www.akenohp.jp/rheumatism/index/

関節リウマチ患者の生活障害度を評価する問診票の一つにHealth Assessment Questionnaire：HAQ-scoreがある。
MDHAQ日本語版：
https://omimai.fuchu-hp.fuchu.tokyo.jp/wp/wp-content/uploads/2017/09/japanmdhaq2017.pdf

ERASとNOARの二つのコホート研究で生活障害度の変化を見てみると軽症例では治療によりHAQスコアは改善するものの数年で悪化傾向を認め、重症例では、進行を抑制してはいるが改善を認めていない。

https://ac.els-cdn.com/S0049017214000730/1-s2.0-S0049017214000730-main.pdf?_tid=9b7242ed-6ee3-4b45-a6ae-0ae9f727683c&acdnat=1531626234_99cecdd25668f45ef588dd04279e8654

近年は生物学的製剤が開発され、早期からの積極的治療とタイトコントロールにより、予後が改善されると期待されている。

https://www.juntendo.ac.jp/hospital/clinic/kogen/about/disease/kanja02_01.html

治療の基本的な考え方として
1. 関節リウマチの治療は、患者とリウマチ医の合意に基づいて行われるべきである。
2. 関節リウマチの主要な治療ゴールは、症状のコントロール、関節破壊などの構造的変化の抑制、身体機能の正常化、社会活動への参加を通じて、患者の長期的 QOLを最大限まで改善することである。
3. 炎症を取り除くことが、治療ゴールを達成するために最も重要である。
4. 疾患活動性の評価とそれに基づく治療の適正化による「目標達成に向けた治療（Treat to Target, T2T）」は、関節リウマチのアウトカム改善に最も効果的である。
が挙げられており、その際以下の点を注意する。
1. 関節リウマチ治療の目標は、まず臨床的寛解を達成することである。
2. 臨床的寛解とは、疾患活動性による臨床症状・徴候が消失した状態と定義する。
3. 寛解を明確な治療目標とすべきであるが、現時点では、進行した患者や長期罹患患者は、低疾患活動性が当面の目標となりうる。
4. 日常診療における治療方針の決定には、関節所見を含む総合的疾患活動性指標を用いて評価する必要がある。
5. 疾患活動性指標の選択や治療目標値の設定には、合併症、患者要因、薬剤関連リスクなどを考慮する。
6. 疾患活動性の評価は、中～高疾患活動性の患者では毎月、低疾患活動性または寛解が維持されている患者では6ヵ月ごとに、定期的に実施し記録しなければならない。
7. 治療方針の決定には、総合的疾患活動性の評価に加えて関節破壊などの構造的変化及び身体機能障害もあわせて考慮すべきである。
8. 治療目標が達成されるまで、薬物治療は少なくとも3ヵ月ごとに見直すべきである。
9. 設定した治療目標は、疾病の全経過を通じて維持すべきである。
10. リウマチ医は、患者の「目標達成に向けた治療（T2T）」の設定に関わるべきである。
https://www.juntendo.ac.jp/hospital/clinic/kogen/about/disease/kanja02_01.html

生物学的製剤を使用して疾患の活動性指標であるDAS-28は抑制できたが、関節腫脹の進行度を表すRatingenスコアや生活障害度を示すHAQ-DIは経年で悪化している。

file:///C:/Users/PCUser/Downloads/jcm-07-00057.pdf
Ratingen score：関節腫脹の進行（0-190、高いほど悪化）の百分率
Disease activity score　28 (DAS28)　疾患活動性指標
= 0.56×√（圧痛関節数:TJC）＋ 0.28×√（腫脹関節数:SJC）
＋ 0.70×Ln（ESR）＋0.014 × 患者による全般評価（100mmVAS）
(寛解≤2.6, 2.6<低疾患活動性≤3.2, 3.2<中疾患活動性≤5.1, 5.1<高疾患活動性)

炎症がおこった後の変化を見ていくと、炎症の経過によって反応している細胞に変化が出ているのがわかる。
急性炎症が治まった後の第二段階においては、炎症細胞の働きは沈静化しており、線維芽細胞やコラーゲンの合成がメインとなる。低酸素の状態においては、線維芽細胞は増殖するが、コラーゲン繊維は合成しない。

https://ci.nii.ac.jp/els/contentscinii_20180115150123.pdf?id=ART0001144483

関節リウマチ罹患関節の関節腔内は正常関節に比して、酸素分圧が低い。正常酸素濃度（21％）と低酸素濃度（1％）でRA滑膜線維芽細胞（RSF）を高密度培養した場合、高密度培養によるRSFの増殖抑制効果は、低酸素濃度下では低下していた。サイクリン依存性キナーゼ阻害因子p27Kip1タンパク発現が低下し、増殖の接触阻止を促すN-Cadherin（cad）タンパク発現も低下していた。関節内の低酸素はN-cad発現低下を促し、p27Kip1
発現を低下させてRSFの増殖を促進させ、滑膜増殖を亢進し、関節破壊に関与している可能性がある。
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jscisho/34/0/34_0_55/_article/-char/ja/

hypoxia-inducible factor (HIF)：低酸素誘導因子とは裁縫が低酸素状態に陥った際に誘導されてくる蛋白質。
HIF-αは通常の酸素圧化において細胞内発現量が減少しているが、産生量が低下しているのではなく、ユビキチン-プロテアソーム系を介した蛋白質分解の負の制御によると考えられている。
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E4%BD%8E%E9%85%B8%E7%B4%A0%E8%AA%98%E5%B0%8E%E5%9B%A0%E5%AD%90

関節腔が低酸素にさらされるとHIF-αの産生が活性化され種々の炎症性サイトカインが産生され、関節破壊が進行する。

Role of hypoxia-regulated HIF transcription factors in RA. In the context of RA pathogenesis, hypoxia-induced stabilization of HIF-α protein can potentially modulate genes that are involved in angiogenesis (for example, VEGF), matrix degradation, apoptosis (for instance, BNIP-3), cellular metabolism (GLUT-1) and inflammation (cytokines and chemokines), thus perpetuating the destructive cascade of reactions. Furthermore, cytokines relevant to RA (IL-1 and TNF) can themselves modulate HIF levels. A schematic representation of a normal and RA joint is shown. Representative sections (×100 magnification, with bars indicating 20 μm) of RA tissue stained for HIF-1α and HIF-2α are shown, taken from two different RA patients. HIF-1α expression appears to be predominantly vascular associated, in areas of diffuse cellular infiltration, unlike HIF-2α, which was frequently associated with infiltrating cells distant form visible blood vessels. BNIP, BCL2/adenovirus E1B 19 kDa-interacting protein; COX, cyclo-oxygenase; GLUT, glucose transporter; HIF, hypoxia-inducible factor; IL, interleukin; MMP, matrix metalloprotease; RA, rheumatoid arthritis; TNF, tumour necrosis factor; VEGF, vascular endothelial growth factor.
https://arthritis-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/ar2568

パンヌス（Pannus）は関節リウマチ患者の関節滑膜細胞が増殖して形成された絨毛状の組織であるが、マトリックスメタロプロテイナーゼなどのたんぱく分解酵素を分泌して軟骨を破壊したり、破骨細胞を活性化して骨破壊をもたらし、関節破壊をきたす。
滑膜細胞を培養するとパンヌス様の組織が形成される。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/art.22849

関節リウマチ患者の低酸素により誘発される滑膜細胞の増殖は、Indomethacinの投与では増強するが、prostaglandin E2を投与すると増強しなくなる。
https://link.springer.com/article/10.1007/s10165-012-0794-7

これらのことを合わせて考察すると、関節リウマチ患者のリハビリにおいては、関節の低酸素を回避する必要があるといえる。

関節リウマチが再燃、増悪しやすい原因は？
日常生活やリハビリによる過度の負担も関節の破壊を促進する可能性がある。
人体の粘膜面でのミクロビオームとの共生関係が破綻した例として、慢性副鼻腔炎、再起動病変/気管支拡張症、歯周病、慢性の便秘などがあるが、これらの状態はリウマチ体質を支える自己免疫現症の母体となりえるのであり、関節リウマチの増悪因子でもある。
別の見方をすると加工食品に使われている添加物が、関節リウマチの増悪因子の一つになっている可能性がある。

アメリカの治療ガイドラインを示す。


https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/ACR%202015%20RA%20Guideline.pdf

欧州の治療ガイドラインを示す。

EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2017
http://www.twmu.ac.jp/IOR/diagnosis/ra/medication/recommendation.html

いずれの関節リウマチの治療ガイドラインは、リハビリについて記載されていない。
日本においては、下記のようにリハビリテーションは推奨されているも、エビデンスは確立されていない。


https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/104/10/104_2110/_pdf

関節リウマチに影響する因子について以下のものが挙げられる。
Genetic Aspects
Enviromental factors：Cigarette smoking、Occupational and atmospheric agents
Diet
Microbiota and infections
Innate immune responeses
The adaptive immune system
https://www.clinexprheumatol.org/article.asp?a=12889

以下には約リウマチの状態になっているかを知ることは非常に重要でありその一つの検査としてanti-citrullinated peptide（anti-CCP）が挙げられる。

関節リウマチに至る病態として以下のように考える。
Pre-RA
a. Genetic risk factors for RA
b. Environmental risk factors for RA Asymptomatic
c. Systemic autoimmunity associated with RA
d. Symptoms without clinical evidence of arthritis
e. Early undifferentiated arthritis. Symptomatic
RA: rheumatoid arthritis
関節リウマチにならないため、悪化させないための方対策として以下のものが挙げられる。
Modifying risk factors to prevent rheumatoid arthritis
Avoid/Quit smoking
Good dental hygiene: Treat periodontitis early
Balanced diet containing fish oil, antioxidants, and vitamin D
Avoid excess coffee and food with high salt content
Optimizing body weight
Prevent infection

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5473457/

腸管粘膜の破綻からくる免疫応答が関節リウマチを引き起こす機序の仮説

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4033623/

腸管粘膜の破綻をきたす食品として、ファーストフード食品やレトルト食品、食品添加物などが挙げられている。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568997215000245

現在われわれが考えている関節リウマチに影響する病態及び対策として以下のものが挙げられる。
腸管：便秘、過敏性腸症候群→腸内環境整備、食品添加物制限
口腔内：歯周病→口腔ケア
下気道：細気管支炎、間質性肺炎→少量マクロライド治療
副鼻腔：慢性副鼻腔炎→少量マクロライド治療
皮膚：毛嚢炎
会陰部：尿道炎、付属器炎
これらのことをより充実して行うためには、多職種による連携の取れた包括的ケアが必要である。

参考サイト：
聖隷横浜病院　リウマチ・膠原病内科　関節リウマチ
リウマチ情報センター
慶應義塾大学医学部リウマチ・膠原病内科外部リンク　関節リウマチ