2015年9月18日　
演題「脂質異常症の治療の過去・現在・未来」
演者：　帝京大学臨床研究センター　センター長　寺本民生先生
場所：横浜ベイホテル東急
内容及び補足「
北米における虚血性心疾患の死亡率の推移を1950年から見ていると冠動脈バイパス術が1969年医開始されてから軽度の減少を認め、1976年にHMGCoA還元酵素阻害薬が使用できるようになってからさらに死亡率の減少が認められた。

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra1112570
1769年Francois Poulletier de la Salleが胆石からコレステロールを発見。
1784年コレステロールが単利され、1815年ミシェル=ウジェーヌ・シェヴルールが「コレステリン」と命名。
1910年アドルフ・ヴィンダウスとオットー・ディールスが血管の動脈硬化巣に高濃度のコレステロールが含まれていることを発見した。
1913年アニチコフがコレステロールが動脈硬化の原因物質であることを発見し、1928年ウサギに卵黄を混ぜたエサを与えることにより初めて実験的に動脈硬化を作り出すことに成功した。また、卵黄の投与を中止することにより動脈硬化層から脂質が減少していく現象も観察報告している。

疫学研究としてはアメリカのFramingham研究が有名であり、1948年、心血管合併症増加への対応を検討するため、アメリカ北部のFraminghamの住民28000人を対象に大規模前向き研究を企画し開始した。29～69歳の住民2/3にあたる人が調査に応じ、冠動脈疾患のない5127例（第一世代）を2年ごとに追跡調査した。その結果、血圧、総コレステロール、喫煙が三大危険因子として提唱された。
https://www.framinghamheartstudy.org/

1957～1964年にかけて7か国16集団12763人の疫学調査が行われたSeven Countries Studyで総コレステロール値と冠動脈疾患が優位に関連すること、総コレステロール値が低い日本とギリシャでは冠動脈疾患が最も少ないことが明らかとなった。
http://sevencountriesstudy.com/

日本においては久山長研究が1961年から開始された。日本人においては脳卒中の死因が高く、脳出血の死亡率が脳梗塞に比較して12.4倍と欧米に比べて著しく高いことの検証が目的として開始された。1961年から開始された第一集団の剖検率は80％と高く、追跡率も99％以上でその結果脳出血による死亡は、脳梗塞のわずか1.1倍で、死亡診断書に病型診断の誤りが数多く含まれていたであろうということを剖検という科学的な手法で証明した。
その後も40歳以上の住民を5年ごとに集団に加えているため、生活習慣の移り変わりの影響や危険因子の変遷もうかがい知ることができる疫学調査となっている。
http://www.envmed.med.kyushu-u.ac.jp/about/

厚生労働科学研究費助成金長寿科学総合研究事業で行われた10,567人を対象とした調査した第3三次循環器疾患基礎調査の結果がNIPPON DATA 80として、8,384人を対象とした第４時循環器疾患基礎調査の結果がNIPPON DATA 90として公表された。

http://www.epi-c.jp/e007_1_0001.html
当たり前の疫学情報を日本人のデータで確認することが主な目的として行われた調査ともいえる。
1980年の第3次循環器疾患基礎調査対象者を1994年に改めて追跡し、循環器疾患の危険因子と死亡リスクの関連を検討した「さかのぼり前向き研究」であったため追跡作業は困難を極めたが、担当者の頑張で追跡率91％という高い水準を達成できた。
血圧の区分で高値になればなるほど脳卒中や循環器疾患が増加することが示された。

年代ごとにその寄与度が異なることも示された。

総コレステロール値との関連も、200を超えるところからIHDの死亡率が上昇し始め、240を超えるとさらに増加することが示された。

喫煙においても、IHD死亡の増加が示された。

日本人における冠動脈疾患リスク評価チャートが作成することができた。

問題点としては、あくまでの死亡リスクの評価である点で、IHD治療の進歩や検査技術の進化によりデータの意義が変わる可能性がある点である。

疫学調査から判明したことは、
１. コレステロールが高いと心筋梗塞が多い。
２. 飽和脂肪酸やコレステロールの多くとる国でコレステロール値が高く心筋梗塞が多い。
ということである。
このことからコレステロールが高いことが心筋梗塞を起こすという仮説が提出され、その証明へと移っていくことになる。
1976年にGoldstein　BrownによりLDL受容体が発見された。
遠藤章によりコンパクチンという世界初のスタチンが発見された。FEBS Lett 1976;72:323　J Antibiot 1976;29:1346.
奇しくも、動脈硬化の治療に関する二大発見が同じ年に行われた。
コレステロールはアセチルCoAからHMG-CoAシンターゼによりHMGCoAとなり、HMG-CoAリダクターゼ（HMG-CoAR）によりメバロン酸キナーゼによりメバロン酸が作られ、いくつかの段階を経てスクアレンとなり、その後コレステロールへと変化していく。この合成経路の律速段階がHMG-CoARの反応であり、この酵素の阻害薬の最初のものが、コンパクチンである。

いろいろな研究から動脈硬化の成り立ちがわかってきた。
過剰なLDLは血管壁に入り込み、酸化や糖化などの修飾を受けたLDL粒子は血管壁に留まり、それを有害物質だと判断したマクロファージが取り込むことになる。取り込んだLDL粒子を分解する能力がマクロファージにはないため、大量に取り込んだ場合には泡沫細胞となり、アテロームとなり、プラークを形成することになる。このプラークが破綻すると血小板が凝集し、血栓が形成される。血栓で血管がふさがれると脳梗塞や心筋梗塞となる。

http://www.yakult.co.jp/healthist/214/img/pdf/p22_25.pdf
より細かな機序を図示すると下記のような図となる。

http://www.sabiosciences.com/pathway.php?sn=LDL_Oxidation_in_Atherogenesis
LDLの増加の原因はLDL受容体の機能異常であるが、このLDL受容体を発見し、その働きを解明したGoldsteinやBrownらは、1985年にベール生理学・医学賞を受賞した。

今までに行われた26の研究を対象としたメタ解析Cholesterol Treatment Trialists:CTTによるとスタチンによりLDL-Cを39mg/dl（1mmol/L）低下させると、一年後の主要CVイベント発生に関する相対リスクは22％低下することが示されている。

38153人の15万5573人・年の追跡で、スタチン投与者において6286の主要心血管イベントが発生した。致死性心筋梗塞158件、非致死性心筋梗塞1678件、脳卒中1029件、不安定狭心症2806件であった。その経過観察期間のLDLコレステロールの血中レベルと主要心血管イベントのリスクは、それぞれ下図の青の曲線と薄い青の直線となる。

Waterfall Plots of Percent LDL-C Reduction：
LIPID（Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease）trialでPravastatin40㎎を投与した際のLDL-Cの変化をAに、JUPITER（Justification for the Use of Statins in Prevention:an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin）trialでRosvastatin20㎎を投与した時のものをBに、TNT（Treating New Targets）　trialでAtorvastatinを10～80㎎投与した時のものをCに、AFCAPS-TexCAPS（Air Force/Texas Coronary Atherocslerosis Prevention Study）でplaceboの変化をDに図示した。
LDL-C低下の仕方は、個人差があるし、薬剤間においても認められる。

高容量スタチンを使った治療においても2364例（12.7％）がLDL-C <100mg/dLに、7546例（40.4％）がLDL-C 70mg/dLに、14600例（78.3％）がLDL-C<50mg/dLに到達できなかった。
Non-HDO-Cでは2176例（11.7％）が<130mg/dLに、6285例（33.7％）が<100mg/dLに、ApoBでは2740例（14.7％）が<100mg/dLに、6662例（35.7％）が<80mg/dLに到達できなかった。

http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleID=1891594
これらのデータを解析していくと、LDL-Cは下げれば下げるほど良いと考えらえる結果であり、より強力にLDL-Cを下げることが必要となってくる。

その一つの研究として、日本人の高コレステロール血症患者のAtrobastatin投与患者にEzetimibの追加（43例）とAtrobastatin増量（45例）、Rosubastatin投与（32例）での比較試験がある。

LDLコレステロールの変化は下図のようにAtrobastatinの増量よりも18㎎/dLほどより低下することになる。

Current Therapeutic Research Volume 73, Issue 1, Pages 16-40 (February 2012)

また、Simvastatin 10㎎にEzetimibe 10ｍｇを追加投与する群（S+E群）9067名とプラセボ投与分群（S群）9077名の平均6年間追跡データが報告された。（N Engl J Med 2015;372:2387-97.DOI: 10.1056/NEJMoa1410489）
S+E群では、LDL－Cは53.7㎎/dLにS群では69.5㎎/dLになり、Event Rate（心血管死、非致死性心筋梗塞、不安定狭心症による再入院、30日以上間が空いた冠動脈再建術、非致死性脳卒中）は2％有意に低下した（Hazard ratio0.936）。

この研究では、死亡率の改善は見られなかったが、心筋梗塞や虚血性脳卒中は有意に低下させた。

両群間で、筋肉、胆嚢、肝臓の障害などの副作用や癌の発生に差はなかった。
本試験でのS+E群のコレステロール低下効果は、他の研究のClinical benefitの直線上に位置した。

このStudyで有意差が出るのに8年かかっているが、それはHMGCoA-RIの強力な治療が行われているうえでの臨床研究であるからと考えられている。
よりLDL－Cを低下させる治療法が確認されたが、これらの治療を行っていても、心血管疾患を発症する患者は減少しているとはいえ依然多くいる。心血管疾患発症（CAD）のリスクの高い集団をスクリーニングし、CAD発症リスクの高い症例を同定し、より積極的なLDL-C低下治療を行う必要がある。そういったリスク集団の一つに、常染色体優性遺伝疾患である家族性高コレステロール血症（FH）がある。

FHの診断基準：確実例、ほぼ確実例を対象とする。
確実例：LDL代謝経路にかかわる遺伝子の遺伝子解析、あるいはLDL受容体活性測定によってFHホモ接合体であると診断されるもの。
ほぼ確実例：空腹時定常状態の総コレステロール値が450mg/dL（LDL－C値が370mg/dL）以上、あるいは小児期より皮膚黄色腫が存在するなどの重度の高コレステロール血症の徴候が存在し、薬剤治療に抵抗するもの。
FHの理学所見：皮膚黄色腫、腱黄色腫、角膜輪の存在、頸部雑音および心雑音に注意する。
FHホモ型は、幼少期から皮膚黄色腫が特徴的である。

FH代謝経路にかかわる異常として、LDL受容体、ARH、PCSK9などの解析が行われており、今までに世界では、1000種類に及ぶ遺伝子変異がFHの原因として、日本でも100種以上の遺伝子異常が報告されている。
通常、血漿LDLの約70％が肝臓で代謝されるが、ホモ接合体患者では10％以下に低下し、血漿LDL濃度が上昇し、血管壁へのコレステロール沈着が高まり動脈硬化症を発症・進行し、冠動脈狭窄症、大動脈弁狭窄、大動脈弁上狭窄を発症する。
FHホモ接合体は100万人に1人といわれているが、ヘテロ接合体は500人に1人といわれていたが、最近の調査では、総人口の200人に1人と推計されているが、オランダなどの一部の国を除き、FHの診断率は著しく低く、日本や米国では1％未満といわれている。（Nordestgaard BG, et al. Eur Heart J. 2013; 34:3478-3490a.）
http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-Kenkoukyoku/0000089877.pdf
角膜輪

腱黄色腫

アキレス腱黄色腫（左右差なし）：腱肥厚≧9mm

http://www.j-athero.org/specialist/fh_s.html
FHヘテロ接合体患者における動脈硬化の進行具合には、個人差を認め、男性では30歳代から、女性では40歳代から冠動脈疾患が増加する。
若年心梗塞の発症は非FH集団の約20倍であり、男性の場合には50歳までに約半数が心疾患を発症するといわれており、LDL-Cが高いほど、その期間が長いほど心疾患の発症リスクは上昇し、累積リスクが閾値を超えると心疾患を発症するとNordestgaardらは述べている。

しかし、早期から積極的なLDL-C低下治療を行えば、心疾患リスクの累積を抑制することができると考えられる。

FH遺伝子は常染色体優性遺伝であるため、両親の一方がFHヘテロ接合体患者であった場合、その子供は50％の確率でFHになる。

FHヘテロの診断基準は下記のようになっている。
成人(15歳以上)FHヘテロ接合体診断基準
１．高LDL-C血症(未治療時のLDL-C180mg/dL以上)
２．腱黄色腫(手背、肘、膝などの腱黄色腫あるいはアキレス腱肥厚)あるいは皮膚結節性黄色腫
３．FHあるいは早発性冠動脈疾患の家族歴(2親等以内の血族)
・ 続発性高脂血症を除外した上で診断する。
・ 2項目が当てはまる場合、FHと診断する。FH疑いの際には遺伝子検査による診断を行うことが望ましい。
・ 皮膚結節性黄色腫に眼瞼黄色腫は含まない。
・ アキレス腱肥厚は軟線撮影により9 mm以上にて診断する。
・ LDL-Cが250 mg/dL以上の場合、FHを強く疑う。
・ すでに薬物治療中の場合、治療のきっかけとなった脂質値を参考とする。
・ 早発性冠動脈疾患は男性55歳未満、女性65歳未満と定義する。
・ FHと診断した場合、家族についても調べることが望ましい。

成小児(15歳未満)FHヘテロ接合体診断基準
１．高コレステロール血症：未治療時のLDL-C値≧140 mg/dL
（総コレステロール値≧220 mg/dLの場合はLDL-C値を測定する。）
２．FHあるいは早発性冠動脈疾患の家族歴(2親等以内の血族)
・ 小児の場合、腱黄色腫などの臨床症状に乏しいため診断には家族のFHについて診断することが重要である。
・ 成長期にはLDL-C値が変動することがあるため、注意深い経過観察が必要である。
・ 早発性冠動脈疾患は男性55歳未満、女性65歳未満と定義する。

LDL粒子の代謝：
LDL粒子はLDL受容体と結合して肝細胞内に取り込まれる。肝細胞膜表面のLDL受容体は前駆蛋白質変換酵素であるサブチリシン/ケキシン9型（proprotein convertase subtilisin kexin type 9:PCSK9）によって調節されている。LDL受容体と結合したLDL粒子は、クラスリン被覆小胞を介して細胞内に取り込まれる。細胞内に入った後、この小胞はエンドソームと融合する。PCSK9とLDL受容体が結合していると、LDL粒子とLDL受容体は解離できず、リソソームの働きにより分解されるが、PCSK9と結合してないと解離でき、LDL受容体は肝細胞表面に戻っていきリサイクルされ、再度LDL粒子を取り込むことになる。
つまり、PCSK9は肝細胞の表面に発現したLDL受容体と結合して複合体を形成し、LDL受容体の分解を促進することでLDL受容体数を減少させる。LDL受容体数の減少により血中からのLDL-Cクリアランスが低下し、血中LDL-C濃度を上昇することになる。


事実、PCSK9機能喪失型遺伝子変異保有者では、CVD発生率が低く、その機序としては、LDL－Cが低いためと考えられている。

N Engl J Med. 2006;354:1264-1272
Nat Genet. 2003;34:154-156

PCSK9機能獲得型遺伝子変異は、ヘテロ接合体FH、LDL-C高値、高率の心血管系疾患発症の原因となることが示されている。Abifadel M et al.: Nat Genet 34 :154-156, 2003
また、PCSK9はスタチン投与によりアップレギュレートされ、スタチン増量の際の脂質低下作用があまり増加しない要因だと考えられている。Raal F et al.: J Am Heart Assoc, 2013 Apr 24;2(2):e000028. doi: 10.1161/JAHA.112.000028

PCSK9のモノクロール抗体であるEvolocumab　140㎎の12週間の投与によりLDL-Cは50～
60％低下する。

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM450072.pdf

食事療法だけの群、食事療法にAtrovastatin 10㎎、80㎎、さらにEzetimibe 10mgを追加した群にEvolocumab 420mgを52週間追加投与したそれぞれの群でLDL-Cが70mg/dL未満が達成できる頻度を見てみると、格段の差がみられる。

しかし、LDL-Cを強力に下げたとしても余剰リスクがあり30％の低下しか得られない。
つまりLDL-Cの低下療法を強力に推し進めても、心筋梗塞の発症は100人から70人にしか減少しない。残りのリスクは、糖尿病などの糖代謝異常、高血圧、喫煙、メタボリックシンドロームなどが考えられている。

疾患毎にいろいろなガイドラインがあり、複数の疾患を持つ患者さんにおいては管理・治療が複雑化せざるを得ない。
そこで内科学会、疫学会、高血圧学会、循環器学会、腎臓学会、体力医学会、糖尿病学会、動脈硬化学会、脳卒中学会、肥満学会、老年医学会、日本医学会、日本医師会が共同で脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャート2015を作成した。



是非活用してほしい。
http://www.naika.or.jp/jsim_wp/wp-content/uploads/2015/08/931171726c735db126b4d9f25c8d737d.pdf