2023年6月9日　

演題「睡眠の謎に挑む～原理の追求から社会実装まで～」

演者：筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構機構長

場所： 柳沢正史先生

内容及び補足「

陸生哺乳類における睡眠時間を下図に示す。系統発生学的に近い種は睡眠時間も近い。一日時何時間眠るかというセットポイントはDNAに刻まれていることを示唆している。もう一つ重要なことはすべての哺乳動物は眠るということ。

睡眠は動物にとっては非常にリスキーな行動である。寝ている間は意識がなくなるので、個体の生存にとってはリスキーな行動であるが、睡眠が保存されていることが不思議。

陸生哺乳類における睡眠時間　～系統発生との関連～

すべての脊椎動物は睡眠が保存されている。これらの動物は脳を持っていて、体の設計図が似ているので理解しやすい。2000年ごろから昆虫や線虫といったものやイカやタコといった我々と脳の構造が異なる生物でも睡眠があることがわかってきた。

睡眠の期限はどこにあるのか？

３～４年前の論文で発表されたが、クラゲ（神経系が存在するが脳は存在しない）やヒドラも眠ることがわかってきた。

そうなると脳の存在よりも先に睡眠が存在したということになる。

睡眠：現代の神経科学最大のフラックボックスの一つ

・睡眠の機能：なぜ眠らなければならないのか

・睡眠の調節：そもそも「眠気」の実態とは？

 

脳を持っている生物やある程度神経系の発達した生物すべて睡眠をとる。なぜかはいまだに不明である。

睡眠は脳の休息であるという考えは誤りである。睡眠中、一番深い睡眠中でも脳の代謝率はあまり下がらないし、大脳皮質の平均活動量もほとんど下がらない。つまり、脳は活動を続けていて、しかも外界の刺激から切り離されている状態である。コンピューターに例えるとオフラインメインテナンスを行っている状態になっていると考えられるが、具体的などのようなことを行っているかは不明である。

 

もう一つは睡眠の調節機構である。長く起きていると睡眠求がたまってきて、眠らないと解消されないが、この眠気の実態は全く分かっていない。

なんで難しいのかというと、一つ者睡眠という現象は個体の行動であり、個体レベルでしかきちんと研究できない現象である。

睡眠・覚醒は脳波で定義されているので、測ること自体が面倒である。

下図は典型的な脳波であるが、いくつかの深さのｓsステージがあるノンレム睡眠が来て、やがてレム睡眠になるというある程度の揺らぎがあるが90分の周期で覚醒まで繰り返される。ノンレム睡眠→レム睡眠の順番であるが、夜の後半になると、ノンレム睡眠は浅くなり、レム睡眠が増えてくる。慣習としてレム睡眠が上のほうに書かれるので、レム睡眠が浅い睡眠と思われがちだが、それは誤りであり、レム睡眠はある意味深い睡眠であり、ノンレム睡眠とは異なった眠りであるとしか言いようがない。

ノンレム睡眠が重要であるが、ノンレム睡眠も体にとって重要な睡眠であることがわかってきている。

日本人は昼間眠いのが当たり前だと思っている世界中で数少ない民族である。

ヨーロッパ人は「昼間眠い」＝「病気」、「体調が悪い」と考えている。

昼間の眠気？

・睡眠不足 — 自覚していない！

・不眠症 — 睡眠不安の悪循環

・睡眠時無呼吸 — たかがイビキ？

・リズム障害など

国ごとの平均睡眠時間と国民一人当たりのGDPのグラフである。右に行くほど経済的に豊かな国である。右肩上がりのグラフになっている。緑がヨーロッパで紫が北アメリカで、経済的に豊かな国ほどよく眠っている。問題は日本である。アジアは黄色であるが、日本は集団から離れた下にある。ヨーロッパと比較すると平均一時間ほど少ない。世界一睡眠不足な国になっている。

 

『眠気』の制御機構の謎

・恒常性による制御 — 徹夜明け

・体内時計による制御 — 時差ボケ

 

Sleep inspires insight

ドイツ・リューベック大学のワグナー博士は、被験者に大量の数列の穴埋め問題を提出した。

この問題は数列にあるルールがあり、それに気づけば簡単に解くことができるようになっていた。一回目のテストを受けたのち、寝てから二回目のテストに及んだグループは60％正答し、寝ないで二回目のテストに臨んだグループは20％の正答であった。

Nature 427. 352–355 (2004)

https://www.nature.com/articles/nature02223

 

寝ないでいる時間が長いとアルコールを飲んで酩酊状態と同じパフォーマンス状態になる。

Figure 1 Scatter plot and linear regression of mean relative performance levels against: a, time, between the tenth and twenty-sixth hour of sustained wakefulness (F1,24=132.9, P*0.05, R2 =0.92); and b, blood alcohol concentrations up to 0.13%, (F1,24=54.4, P*0.05, R2 =0.69)

Nature volume 388, pages235–236 (1997)

file:///C:/Users/jeffbeck/Downloads/40779.pdf

 

慢性的な短時間睡眠は認知機能の低下を招く

0時間睡眠、4時間、6時間、8時間睡眠を3日間継続すると、睡眠時間が短いほど認知能力低下が起きた。

Sleep 26 117-126 2003

https://academic.oup.com/sleep/article/26/2/117/2709164?login=false

Optimal sleep duration（最適睡眠時間：OSD）とPotential sleep debt（睡眠負債：PSD）

15人の健康な男女で睡眠日記を使用して自宅で約二週間毎日のHabitual sleep duration（習慣的睡眠時間：HSD）を記録し、Time in Bed（ベッドでの時間：TIB）一日の睡眠不足を解消するために翌日は10時間以上の睡眠となり2-3日目までは睡眠時間の延長があったが4日目以降は睡眠時間は一定であった。黄色のレム睡眠に差が見られたが、青色の徐は睡眠（ステージ３，４）には変化がなかった。

睡眠負債は平均1時間4日間での返済となるが、寝だめはできないことが示された。

https://www.nature.com/articles/srep35812

JACC Study：1988～90年の日本人11万人に行ったアンケート結果から、平均の睡眠時間ごとに約10年の間に死亡した人の割合を調べた結果では、7時間が一番死亡リスクが低く、4時間未満では男性で1.62倍、女性で1.6倍、9.5時間以上では、男性で1.73倍、女性で19.2倍と睡眠不足でも買睡眠でも死亡リスクが高いことが示された。

SLEEP 2004;27(1):51-4.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14998237/

 

ジョンズホプキンス大学医学部の追跡調査で1948年から1964年にかけて1053例の卒業生の追跡調査（中央値34年）で101例（含13例自殺）にうつ病を発症した。不眠を訴えた群でRR 1.8と高くなった。

Am J Epidemiol 1997;146:105-14.

https://academic.oup.com/aje/article/146/2/105/165066?login=false

 

65歳以上の1041例のうち3年間の追跡調査で、78例（7.2％）二人治療が発症した。

睡眠不足があると認知症の発症リスクは1.20と高かった。

  

Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 2015 Jul 10;5(2):286-9

https://karger.com/dee/article-pdf/5/2/286/2560245/000431311.pdf

 

2737例（平均47.7歳18～80歳、女性：52.3％：平均睡眠時間6.82時間）のメタボリックシンドロームの重症度と睡眠の平均時間の関係を見てみると、7時間睡眠が一番重症度が低かった。

Nutrients. 2019 Oct 26;11(11):2582.

https://www.mdpi.com/2072-6643/11/11/2582

 

80例（平均29.8歳、男性51.3％）で睡眠時間を平均1.2時間増やすと摂取カロリーが270Kcal/d減少した。

JAMA Intern Med. 2022;182(4):365-374.

file:///C:/Users/jeffbeck/Downloads/jamainternal_tasali_2022_oi_210090_1648847687.19095.pdf

 

ノンレム睡眠中に成長ホルモンの分泌が上昇し、逆にストレスホルモンの分泌が抑えられるなどホルモン環境が体の回復に寄与することが示唆されている。レム睡眠時間の割合が少ない成人はアルツハイマー病などの認知症発症リスクや死亡リスクが高いという報告があいつでいたので、睡眠中のマウスの脳の血流に着目し、レム睡眠中の脳の状態を検討した。脳血流は心拍出量の15％という高い割合を占め、神経細胞に酸素や栄養を届けるとともに、不要な老廃物の回収を行う物質交換の役割も担っている。脳血流の失調はアルツハイマー病などを含む神経変性疾患の進行とかかわっている。

組織深部の観察ができる二光子励起顕微鏡を使い、睡眠中の動物の脳における毛細血管中の赤血球の流れを直接観察した。様々な大脳皮質の領野を観察したが、いずれの領野においても毛細結果へと流入する赤血球数は、覚醒して活発に運動している時と深いノンレム睡眠中には差がなかったが、レム睡眠中は二倍近く大幅に上昇することが分かった。このことは、レム睡眠中は脳の毛細血管の血流が活発になっていることを意味しており、大脳皮質の神経細胞は、レム睡眠中に活発に物質交換を行っていることが示唆される。

成人においてレム睡眠の割合が少ないと、このような活発な物質交換が行われず、脳の機能低下や老化が進み、認知症のリスクが高まることが考えられる。

また、このようなレム睡眠中の毛細血管の血流上昇には、カフェインの標的物質として知られるアデノシン受容体が重要であることも明らかになってきている。

アデノシン受容体の一つである化合物A2aRを遺伝的に欠損したマウスでは、覚醒時やノンレム睡眠中の大脳皮質毛細血管の血流変化はなかったが、レム睡眠中の血流上昇はほとんど起こらなかった。

Cell Rep. 2021 Aug 17;36(7):109558.

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00992-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS221112472100992X%3Fshowall%3Dtrue

アデノシンの働きを阻害するカフェインを寝る前にとるとこのレム睡眠中の脳血流増加が阻害される可能性があるので、お勧めできない。

 

Outcomes of Sleep Disorders in Older Men（MrOS）（2675例：男性のみ、平均76.3歳）とウィスコンシン睡眠コホート研究（WSC）（1386例：男性54.3％、平均年齢51.5歳）で20.8年（中央値）追跡された。

結果は、レム睡眠が5％減少するごとに死亡率が13％上昇した。

JAMA Neurol. 2020 Oct 1;77(10):1241-1251.

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2767713

 

Framingham Heart Studyの中で1995年から1998年の間に60歳以上で睡眠の評価ができた321例について最長19年間で32例が認知症を発症した。

レム睡眠率の低下は認知症発症リスクを約9％増加させた。

Neurology 2017 89 1244-1250

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5606917/

 

眠る群と寝ない群で感情の活動をfunctional magnetic resonance imaging（fMRI）とelectroencephalography（EEG）の脳は記録を組み合わせ、睡眠と感情反応を検討した。

寝た（レム睡眠のアクティビティ高い）群においては感情反応は鈍化していた。

 

Current Biology 21, 2029-2032　2011

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960982211012486

 

『眠気』の制御機構の謎

・恒常性による制御 — 徹夜明け

・体内時計による制御 — 時差ボケ

 

眠気の一日の中の推移は昔から研究されている。教科書的には恒常性による制御と体内時計による制御が必ず記載されている。

 

下図において上半分が恒常性制御であるが、起きている間に睡眠欲求がたまり、すごくたまれば眠くなり。寝ている間にそれが解除される。

これだけだと朝起きた時が眠くなくて、だんだん眠くなってくることになるのであるが、そうはならなくて、体内時計による制御であるサーカディアンリズムによる反対方向の刺激：覚醒刺激が出ていて、昼間一定の覚醒度を保っていると考えられている。

この二つの刺激はいろいろな実験で切り離すことができることがわかっている。

この図の上下方向の矢印Wake⇔Sleep実態が脳内でどう表現されているかがわかっていない。

Nat Sci Sleep. 19;187-198.2010

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3630947/

 

体内時計は目に入る光でリセットされる。

体内時計は、視交叉上核に神経集団が存在する。網膜の視神経細胞のほかに、1/100の割合で青い光を感じる神経細胞が存在しており、この細胞がブルーライトを感じている。この細胞の出力が直接この視交叉上核に入力されていることがわかった。朝早い時間に体にこのブルーライトが目から入ると朝を自覚し、時相が早いほうに少しずれ、遅い時間に強いブルーライをと浴びるとまだ昼であるというシグナルが入り、時相が遅れる。

24時間を刻む体内時計は6年ほど前に分子レベルで解明された。体内時計が具体的に睡眠にどのように影響しているかの機構はまだわかっていない。

ホルモンで制御していることはわかっている。

夜の10時ぐらいから朝の6時ぐらいに分泌されるメラトニンが知られている。下図の上の図は上に行くほど睡眠の質が悪いことを示しているが、メラトニンが多く出ているときにはよく眠れるが、昼間明るい時間帯には、メラトニンが出ていないので寝ようとしてもよく眠れないということが示されている。

Journal of Neuroendocrinology, 2003, Vol. 15, 432–437

http://www.antoniocasella.eu/dnlaw/Cajochen_2003.pdf

 

『眠気』の制御機構の謎

・恒常性による制御 — 徹夜明け

・体内時計による制御 — 時差ボケ

・狭義の覚醒系 — 眠気が吹っ飛ぶ

狭義の覚醒系といわれる情動制御といわれる『眠気が吹っ飛ぶ』機構がわかってきた。

カフェインは、脳内にある催眠物質であるアデノシンに拮抗して作用する。

私たちの研究所の大石さん、ラザルスさんらがアデノシンやカフェインが脳内のどこで作用しているかを調べた。

薬物依存やモチベーションに関与している報酬系をつかさどる側坐核に関与していることを見つけた。

『眠気が吹っ飛ぶ』ようなやる気刺激により腹側被蓋から側坐核に投射があり、大量のドーパミンが放出されることによりアデノシンに拮抗する形で働く。『眠気が吹っ飛ぶ』状態は大量にカフェインを摂取した時と似た状態で覚醒が誘導される。

側坐核の神経細胞は睡眠を促進する働きを担っている細胞群である。

我々が20年ぐらい前に見つけたオレキシンは覚醒を促進する物質であり、この白く染まっているオレキシン産生ニューロンは視床下部外側野に局在する。

Behavioral Arrest While Grooming in Orexin Knockout

 

マウスは夜行性で、夜暗い所でGrooming（顔を洗うような動作）をしていたのが急に止まり、下に落ちてしまった。その時に同時に記録していた脳波はレム睡眠のパターンになっていて、首の筋電図は弛緩している。

睡眠はノンレム睡眠からレム睡眠に移行するものなので、この変化は異常である。そのとあと急に覚醒し元に戻った。

この覚醒からレム睡眠に飛ぶという異常な現象が観察された。

この状態は人間のナルコレプシーと同じ状態であることがわかってきた。

 

覚醒障害：ナルコレプシーとは睡眠覚醒スイッチングの不安定化

・症状：日中の眠気、睡眠発作、夜間の中途覚醒（ノンレム兆候）

情動脱力発作、入眠時幻覚、睡眠麻痺（レム兆候）

・頻度：600～2000人に1人。ほとんどが非家族性。

・思春期発症が多いが、小児、成人発症もある。

・数年で症状が固定。非進行性だが寛解もしない。

・9割以上の患者で髄液中オレキシン欠乏が見られる。

・現在のところ症候治療のみ。

ナルコレプシー患者の脳ではオレキシン産生細胞が特異的に消失している。

脳のいくつかの部位に覚醒を促進・維持する神経細胞群があり、睡眠祖促進する細胞群もある。

 

お互いがお互いを抑制しあう関係で、睡眠と覚醒のどちらかに傾くような回路を形成しており、睡眠と覚醒が切り替えられているという考え方で、オレキシンは覚醒に傾かせながら安定化する作用がある。

睡眠覚醒スイッチングの『フリップ・フロップ』モデル

Nature 437 1257-1263 2005

 

創薬標的としてのオレキシン系

・受容体拮抗薬

内因性の覚醒系を特異的に抑制し、自然な眠りを惹起する不眠治療薬

 

オレキシンの働きは昼間強く夜弱いが、不眠を訴える患者は夜のオレキシンの効きが相対的に強くなっていて、夜のベッドタイムにオレキシン拮抗薬を飲むことにより、オレキシンの効きを弱くしてよく眠れるようになるという考え方である。

オレキシン拮抗薬の期待される特徴（既存の睡眠薬との比較）

・レム睡眠を抑制しない

・睡眠脳波の性状を変えない（より自然な睡眠）

・筋弛緩作用がなく運動機能失調をきたしにくい

・アルコールとの相乗作用が少ない

・健忘や認知機能低下、せん妄を生じにくい

・体制、依存、リバウンドが少ない

・「ノックアウト感」、「酩酊感」は少ない

 

創薬標的としてのオレキシン系:

・受容体作動薬

　ナルコレプシーの病因治療薬：白黒の世界からカラーに代わる感じ

　そのほかの眠気を伴う疾患の治療薬

8000匹のマウスを買ってよく眠るマウスSleepyを見つけその遺伝子変化を調べる。

リン酸化蛋白質の遺伝子が変化していた。Sleepyでリン酸化が進んでいるたんぱく質が80種類見つかった。

根本的な謎は、スイッチの切り替えは神経回路のレベルで制御されていて1秒前後で切り替わるが、眠気が溜まっていくプロセスは数時間かけてゆっくり溜まっていく現象で、この関係がよくわかっていない。

この覚醒と睡眠の関係を、周囲の減少で例えるなら鹿威しでたとえられる。水が徐々に溜まっていくとかたんと傾き睡眠となり、徐々に水が溜まっていく状態となる。

問題はこの水に当たるもの、竹の筒に当たるものが脳のどこにあるかもわからないし、水がいっぱいになったという情報をスイッチにどうやって伝えるかもわからない。

Reverse Genetics

・遺伝子変異→形質（症状）

・現代医学生物学研究の王道

Forward Genetics

・形質（症状）→遺伝子変異

・仮説を立てない探索研究

 

遺伝子異常が生じたマウスの家計を作る.

睡眠にかかわる道の重要遺伝子の短角　～フォワード・ジェネティクス～

「断眠実験」の根本的問題点

覚醒していた状態を反映する変化なのか、睡眠要求（眠気）が増したことを反映する変化なのか区別できない。

断眠操作そのものがストレスである。ストレスによる変化かどうかの判断ができない。

Sleepyはたくさん寝ていても眠い状態である。その状態をクロス比較することによって研究した。

1時間断眠、3時間断眠、6時間断眠していくとリン酸化した蛋白質が増えていく。

睡眠不足も出るとスリーピーモデルの間の高リン酸化蛋白質の重複を示す

Nature. 2018 Jun;558(7710):435-439.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29899451/

 

ここでリン酸化される蛋白質の多くが、シナプスに局在する蛋白質であった。

シナプス（脳の記憶素子）で機能する蛋白質軍のリン酸化が眠気の正体？　

 

社会実装

不眠症とは（眠る時間があるが眠れない）

・症状タイプ：入眠困難、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害

・日中の障害：疲労感、倦怠感、集中力・気力の低下、眠気、非特異的身体症状、睡眠への不安

・主観的症状の慢性的な持続

脳波で客観的に睡眠時間を図ったものと主観的な睡眠時間を検討してみると健常者は対角線上にある。睡眠障害のある人は実際の睡眠時間とはずれている状態の人もいる。ずれている人とずれていない人の治療方法は異なるべきである。

睡眠時間を客観的に図るべきである。

不眠症の本質は睡眠時間の誤認である。

現時点で行っている睡眠測定は入院しないとできないし、電極を多数つけるのでいつもの睡眠にはならないし、測定できる施設が少ない。

脳波の記録が技師さんの目視でステージ判定を行い脳波データを作成しており、異検査につき２～4時間を要しており、しかも技師間での一致率が80％に満たない。

オムロンが家庭用の血圧計を作成したことにより高血圧治療はパラダイムシフトした。

測るだけで行動変容が起きた。

現在われわれが作成し、使用している能は睡眠計を示す。

不眠症のための認知行動療法CBT-iにより客観指標が大幅に改善した。

黒いところが覚醒で寝つけていない。一回寝るとノンレム、レム睡眠が交互にきていて質の良い睡眠がとれている。CBT-i（通常6～7回施行）を行ったところ黒い線の時間が短くなり不眠が解消された。

https://www.bing.com/videos/search?q=%e6%9f%b3%e6%b2%a2%e6%ad%a3%e5%8f%b2+%e7%9d%a1%e7%9c%a0%e3%81%ae%e8%ac%8e&docid=603523019148165285&mid=C8C4CC47225793E4202AC8C4CC47225793E4202A&view=detail&FORM=VIRE

 

我々の「株式会社S’UIMIN」と「医療法人社団大地の会　KRD日本橋」で協業し、在宅向けの睡眠脳波計測サービスを展開し、個人が自分の健康をナビゲートできる社会の実現に向けた事業を開始した。

まず100名の無料モニターを募集し、睡眠質問票でクラスタリングを行い、よく寝られる群39名、普通の群46名、よく寝られていない群15名で睡眠の解析を行った。

睡眠の量に差はなかったが質に違いがあった。N3睡眠の減少、中途覚醒、N1の増加、レム睡眠サイクルの乱れ、睡眠量のばらつきが見られた。