2019年8月31日　
演題「最新エビデンスに基づく脂質管理のすすめ」
演者：　千葉大学大学院医学研究院　内分泌代謝・血液・老年内科学教授　横手幸太郎　先生
場所： 東京慈恵会医科大学　大学1号館3階講堂
内容及び補足「

日本の平均寿命は男女ともに増加している。

日本経済新聞：2019/7/30

日本人の主要死因は結核などの感染症は減少し、現在は悪性新生物が右肩上がりに上昇している。

http://honkawa2.sakura.ne.jp/2080.html

つい最近ミャンマーに行ってきた。丁度今の時期は雨季で、道が簡単に水浸しになるような状況であり、農業では田圃を水牛で耕していた。卵は炎天下の下、そのままの状態で販売されているが、スマホなどの電化品は、現在の日本と全く同じような状態である。

平均寿命は、2016年で男性64.6歳、女性68.5歳（講演では男性65歳、女性70歳）であり、30年ほど前の日本の状況であると言える。
日本人の栄養素の摂取量推移を見てみると、脂質や動物性たんぱく質は上昇している都が、炭水化物は減少している。

自己免疫疾患患者、アレルギー患者のリンパ球では、多くの場合ヘルーT細胞に何らかの異常が起きている。ヘルパーT細胞は、他の免疫担当細胞に指令を与え、国体の産生や殺菌作用などを作動させる免疫の司令塔である。何百万藻の異なる種類の抗原を個々のヘルパーT細胞が一種類ずつ分担して記憶でき、あらゆる免疫応答に備えている。
ヘルパーT細胞は、前駆細胞が虎続いで誕生した後、胸腺に移動し、ナイーブT細胞（T0細胞）として誕生する。胸腺を出たナイーブT細胞は体の隅々の末梢リンパ組織を循環し、膠原刺激を受けると抗原の種類や環境に応じて役割の決まったエフェクターT細胞（Th1細胞、Th2細胞、Th17細胞、制御性T細胞）へと分化する。Th1やTh17細胞がつくられ過ぎると自己組織への攻撃が過剰になり、関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの自己免疫性疾患が起きる。また、Th2細胞がつくられ過ぎると外部からの遺物に対する攻撃が過剰になりアレルギー疾患が起こりやすくなる。
このようなT細胞の分化の運命を決定づけるのがエピゲノムである。DNAのメチル化やヒストンのアセチル化といったゲノムのエピジェネティックな変化を、さまざまな遺伝子のスイッチのオン・オフを切り替えることで対応している。

http://www.crest-ihec.jp/public/epigenome_allergy.html

肥満関連疾患である糖尿病や動脈硬化性疾患において脂肪組織の免疫細胞に変化が起きている。

肥満環境下ではTh17細胞が増加しTreg 細胞が減少している。

CD4+T細胞を用いたゲノムワイドマイクロアレイ解析において肥満マウス由来のCD4+T細胞では、脂肪酸合成の律速酵素であるACC1の発現が優位に上昇している。
野生型マウスに比べ肥満型マウスでは実験的自己免疫性脳脊髄炎の病態の増悪及び中枢神経系に浸潤するTH17細胞の増加が認められるが、ACC1の競合阻害剤であるTOFA（5-Tetradecycloxy-2-furoic acid）を投与すると病態が改善することが認められた。ACC1を抑えることにより、Th17細胞分化が抑制され、自己免疫性の炎症が制御できた。

上図：TOFAの投与により、肥満誘導性の自己免疫性脳脊髄炎の病態が改善された。
下図：+は病態悪化により死亡したマウス数を示している。コントロール群では2匹のマウスが死亡したが、TOFA投与群では0匹であった。中枢神経系に浸潤するTh17細胞の割合もTOFA投与により著しく抑制された。

RORytのIL-17遺伝子座への結合能をChIPアッセイにより評価すると、TH17細胞にTOFAを点火し、ACC1の機能を阻害したところ、RORyt結合サイトにあるIl17CNS2aおよびIl17aプロモーター領域へのRORytの結合能低下が認められた（左図）。RORytの細胞内局在について免疫染色を行うと野生型マウス由来のTH17細胞ではRORytとp300が核内で共局在するのに対して、ACC1欠損マウス由来のTH17細胞ではp300との局在も認められず、RORyt自体の局在が核の表面に認められた。ACC1欠損マウス由来のTh17細胞に一家の不飽和脂肪酸であるオレイン酸を点火することによりRORytの局在は野生型由来のTH17細胞に戻ることが示された。

  ACC1欠損マウス由来のCD4+T細胞ではTh17細胞の分化能は著しく抑制されている。ACC1がTh17細胞のマスター転写因子RORytの発現ではなく、機能をコントロールすることでTH17細胞分化を制御していることが分かった。
千葉大学　科学技術振興機構（JST）平成27年7月31日
https://www.jst.go.jp/pr/announce/20150731/index.html

参：抗原に出会ったことのないナイーブCD4+T細胞は、病原微生物の感染による抗原提示細胞に示された抗原を認識して活性化し、Th1やTh2、Th17などのエフェクターT細胞になり、それぞれ異なる役割を担う。これらの細胞のほとんどは死滅するが、ごく一部は記憶T細胞として、感染源が排除された後も体内に数か月から数年単位で維持されている。再感染すると初回よりも迅速に活性化され、病原体を速やかに排除する。

免疫記憶は、ナイーブT細胞が外来抗原を認識し、一過性に増殖・エフェクター機能を獲得することから始まる。記憶T細胞は免疫記憶の司令塔であるにもかかわらず、どのような特徴を示す細胞が、いかなるメカニズムにより生体内で長期間生存するのかはいまだ明らかになっていなかった。

休止期のナイーブT細胞がエフェクターT細胞に分化すると、劇的に増殖して細部も大きくなるので、栄養素を細胞外から取り込んだり、細胞自身で作り出したりしなければならない。そして休止期になると、再び小さくなり増殖しなくなるので、その性質が変化する間に代謝が著しく変わるはずである。遺伝子発現のプロファイリングを行ったところ脂質代謝関連酵素遺伝子の発現がナイーブT細胞や記憶細胞で低く、エフェクターT細胞で高いことが分かり、ACC1（アセチルCoAカルボキシラーゼ1）の阻害薬や、ノックアウトマウスではエフェクターT細胞から効率よく記憶T細胞が産生し、野生型の約5倍増え、勝高原の再刺激でも増加した。
エフェクターT細胞では、解答系の活性が高く、TCA回路や脂肪酸のβ酸化の活性は相対的に低い状態である。ナイーブT細胞や記憶T細胞ではその逆の状態である。こうした代謝変化をメタボリックプログラミングという。ACC1阻害薬やノックアウトしたエフェクターT細胞では、TCA回路やβ酸化が上昇し、記憶T細胞に近い状態になっている。また、ACC1阻害によりβ酸化が促進されており、その代謝産物を使うTCA回路が効率よく回って記憶T細胞の様な代謝プロファイルになっていると考えられる。

ACC1阻害剤と添加したエフェクターT細胞ではクエン酸をはじめとしたTCAサイクルの代謝産物の増加が認められた。一方、エフェクターT細胞で亢進している解糖系の中間代謝物であるピルビン酸やグルタミン代謝の基質であるグルタミンの低下が認められた。これらの結果は、ACC1阻害群はエフェクターT細胞でありながら記憶T細胞と似た代謝状態を示す特殊な細胞代謝特性（代謝リプログラミング）を示すことが分かった。

A. 通常のqRT-PCRによる脂肪酸合成酵素の発現量。エフェクターT細胞でこれらの酵素の発現が上昇し、記憶T細胞で低下していた。
B. 単一細胞qRT-PCRによる脂肪酸合成酵素の発現量。エフェクターT細胞の中に、発現の低い細胞集団がいることが分かった。ACC1を指標にした統計解析により、ACC1低発現細胞群ではCCR7の発現が高く、CD137の発現が低いことが示された。

エフェクターT細胞のうち脂質合成酵素の発現が高い細胞と低い細胞があり、脂質合成酵素の発現が低い細胞は記憶T前駆細胞である。

エフェクターT細胞には脂肪酸合成が盛んな短寿命エフェクターT細胞と、脂肪酸合成酵素の発現が低く、記憶T細胞へ効率よく分化することのできる記憶T前駆細胞が存在する。今後、脂肪酸代謝の調節で記憶T細胞を人為的にコントロールして優良な記憶T細胞だけを増やすことができれば、強力で長期間効果のあるワクチンの開発が可能である。一方、生体にとって有害となる病原性の記憶T細胞を減らせれば、慢性炎症の治療も期待される。
千葉大学ニュースリリース　平成31年1月18日
https://www.m.chiba-u.ac.jp/files/2415/4777/6431/20190118H3.pdf

日本人の食事摂取基準2015年版の策定目的は『生活習慣病の発症予防とともに重症化予防』にある。対象については、健康な個人並びに集団とし、高血圧、脂質異常症、高血糖、腎機能に関して保健指導レベルにあるものを対象として、化学的根拠に基づく策定を行うことを基本とし、現時点では根拠は十分ではないが、重要な課題については研究課題の整理も行うこととした。

https://www.mhlw.go.jp/file/04-Houdouhappyou-10904750-Kenkoukyoku-Gantaisakukenkouzoushinka/0000041955.pdf

現在食事摂取量基準の2020年度版が作成中である。
https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi2/0000212934_00007.html
https://www.mhlw.go.jp/content/10901000/000491509.pdf

飽和脂肪酸は7％未満に策定されている。これ以上だとLDLコレステロールが上昇するからである。
卵の摂取量と心血管疾患の危険度の研究を見てみるとばらつきが多いことに気付く。

しかし、糖尿病患者に限ってみてみると、その危険度は1.54倍になる。

BMJ 2013 346 e8539

1985年3月25日～2016年8月31日の期間に収集された、米国の6つの前向きコホート研究における参加者個々のデータを統合した研究によると、2万9615例、追跡期間中央値17.5年で、CVDイベント発症が5400例、全死亡が6132例認められた。
1日当たりの食事性コレステロール量が300㎎増加するとCVD発症のHRは1.17倍、全死亡のHRは1.18倍とリスクの上昇を認めた。
1日当たりの卵の摂取量が半分（2分の1個、卵一個を週3～4回/週、3～4個/週）増加した場合でもCVD発症のHRは1.06倍、全死亡でHR1.08倍と上昇を認めた。
JAMA 2019 321 1081-1095

70～79歳までの健康な1941名に対して食事内容を調査した結果として糖尿病が無い人ではコレステロール摂取量や卵の摂取量は心血管危険因子にはならなかったが、糖尿病患者においては有意に危険度を上昇する結果であった。

Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011 Jun; 21(6): 430-437.

コレステロール摂取量が400㎎／日を超えると血清コレステロール値はほとんど変化なく、それ以下では、正の相関がみられる。
Current Atherosclerosis Reports 2002, 4:425-432

横断調査による多数でみると卵摂取量と血清コレステロール値には相関がないとのデータも多いが、経時変化を見た調査においては、食事中のコレステロール量が100～300㎎/日においては、血中のコレステロール濃度は上昇する傾向にある。

Am J Clin Nutr. 1984 44:299-305

脂質異常症と食事の関連について動脈硬化性疾患予防雄ガイドライン2012年版には以下のようにまとめられている。
肥満の是正　身体活動の増加
高TG血症　アルコール、炭水化物/糖質（果物）を摂りすぎない
低HDL血症　禁煙、有酸素運動の増加
高LDL血症　飽和脂肪酸7％以下、コレステロールを摂りすぎない

https://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10901000-Kenkoukyoku-Soumuka/0000114402.pdf

スタチンの作用機序は、肝細胞内でHMG-CoAからメバロン酸に変換するHMG-CoA還元酵素を阻害することにより肝細胞内のコレステロール濃度が低下し、その低下したコレステロールを補うために、LDL受容体の機能を活性化させ、血中のLDL粒子の取り込みを増加させることにより、血中のLDLコレステロール濃度を低下させる。

2017年度版のリスク区分別脂質管理目標値は下の表にあるように心血管疾患既往があるもので100㎎/dLとされている。

2012年2月～2013年1月にかけて千葉大学病院でPCI実施した症例の受診時LDL濃度は、100mg/dL未満であった症例は39.6％、PCI治療の既往がある人で44.9％、糖尿病患者では56％もいた。厳格にLDL濃度を管理していても病状が悪化していることになる。
糖尿病患者への積極的なLDL低下療法で心血管リスクが37％減少したが、それでも残余リスクが、アトルバスタチン投与分でも累積発生率は右肩上がりであり、残余リスクがある。

3ヶ月以上スタチン療法を継続している脂質異常症患者1720名中LDL-Cの管梨北表値を達成している頻度はそれぞれ、一次予防56.5％、二次予防群で24.5％とかなり低率であった。

Curr Ther Res Clin Exp 2012 73 1-15

急性冠症候群による入院10日以内でかつLDL-C　50～100mg/dLの脂質低下療法を行っている患者、もしくはLDL-C　50～125mg/dLの脂質低下療法を行っていない患者を対象として18144例を太陽に行った二重盲検無作為化試験で、シンバスタチン40㎎にプラセボかエゼチミブ10㎎を併用したIMPROVE-IT（Improved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial）試験で、エンドポイントは心血管死、非致死的心筋梗塞、不安定狭心症による入院、無作為化から30日以降の再血行再検、非致死的脳梗塞の複合エンドポイントとした。経過観察期間の中央値は6年であった。
試験期間中の平均LDL-C値は、エゼチミブ群で53.7mg/dLで、プラセボ群は69.5mg/dLと有意な差を認め、7年間のイベント発症率はエゼチミブ群では32.7％、プラセボ群では34.7％とわずかではあるが、有意な改善を認めた。

N Engl J Med. 2015;372:2387-97

糖尿病があるか無いかで分けてみると、非糖尿病群ではエゼチミブの追加投与の効果はなく、糖尿病患者においてのみ有意なリスク低下を認めた。

Circulation. 2018;137:1571-1582

ひとつだけの臨床研究でその結果が普遍的なものだとは言い切れないので、別の機関や国から同様の研究報告が待たれるところであるが、遺伝子異常の解析から臨床研究の結果をサポートすることができる。

Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）は、人の小腸や肝臓に発現しているコレステロールトランスポータである。13回膜貫通蛋白質で、細胞外のN末端領域にコレステロール結合ドメインを持っており、ここにコレステロールが結合すると、コレステロール－NPC1L1複合体はエンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれる。エゼチミブはNPC1L1に結合し、コレステロールの吸収を阻害することによりLDL-Cを低下させる。

冠動脈疾患を有する患者7364例と有しない対照14728例においてNPC1L1のエクソン配列を測定し、不活性化変異保有者を同定した。NPC1L1に15の異なる不活性化変異が認められ、約650人に1人がそのうちの一つについてのヘテロ接合体を保有していた。
ヘテロ接合体保有者はLDL-Cの平均値は非保有者と比較して12mg/dL低く、冠動脈心疾患のリスクは53％低かった。冠動脈心疾患患者で不活性化変異が認められたのは29954例中わずか11例（0.04％）であったのに対して、対照群では83140例中71例（0.09％）に認められた。

N Engl J Med 2014; 371:2072-2082

HMGCoAR阻害薬であるスタチンの投与とNPC1L1-Rへ結合するエゼチミブの投与でLDL-Cは低下する。それぞれの遺伝子の異常によりLDL-Cはどの程度低下するかを見てみると、両者ともに同程度、両方の異常があると約二倍の効果があった。

J Am Coll Cardiol. 2015 Apr 21;65(15):1552-61

冠動脈イベント発症率の低下効果は今までの臨床効果と同一線上に認められており、この薬理効果はある程度普遍性があると推定してよいと言える。

実際にクレストールにエゼチミブの併用投与効果を見てみると、LDL-Cは2.5㎎との併用で54.6％、5㎎との併用で60.5％も低下している。

配合剤としてロスーゼット（LD・HD）が発売されている。
https://www.msdconnect.jp/products/rosuzet/index.xhtml

LDL-C低下作用は52週後も安定して持続しており24％もあった。

前述したように、脂質異常症の治療目標になかなか達していなかったのに、ロスバスタチンにエゼチミブの追加投与を行った場合カテゴリー3のLDL-C管理目標値120㎎/dL未満を達成した頻度は95.8％、冠動脈疾患既往患者のLDL-C管理目標値100㎎/dL未満を達成した群は90％に増加した。

副作用の発現頻度は4-5％程度であり、特に懸念するようなものもなかった。

高齢者の脂質管理のエビデンスはあまり多くないが、IMPROVE-IT（Improved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial）試験のデータを75歳以上の高齢者とそれ未満の群において糖尿病の有無で解析してみると、若年群では、糖尿病の有る群でのみ、高齢群では、糖尿病の有無に関係なく、エゼチミブの併用投与によりリスクが有意に低減された。

Circulation. 2018;137:1571-1582

EWTOPIA 75試験は75歳以上の高LDLコレステロール血症を有するハイリスク高齢患者に対するエゼチミブの脳心血管イベント抑制効果に関する他施設共同無作為化試験である。
https://www.csp.or.jp/ld/ewtopia/news/20181130.html

3796人の平均80.7歳　74％が女性でエゼチミブ投与群1716例、対照群1695例、糖尿病の合併率は20％であった。その結果は2018年11月10日にAmerican Heart Associationで報告され、1次エンドポイントは、心臓突然死、致死的・非致死的心筋梗塞、冠動脈再建術、致死的・非致死的脳卒中の複合エンドポイントで、対照群に比べエゼチミブ群でイベント発症が有意に少なくハザード比0.66（P=0.002）であった。
https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2018/11/07/15/19/sat-3pm-ewtopia75-ezetimibe-in-prevention-aha-2018